铁螯合剂在地中海贫血治疗中的临床应用.doc

《铁螯合剂在地中海贫血治疗中的临床应用.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、铁螯合剂在地中海贫血治疗中的应用学员旅十五营二连一排二班地中海贫血简称“地贫”又名海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血疾病。1925年ThomasCooley和PearLee首次描述这种发生在意大利儿童的严重贫血，由于早期的病例均来自地中海地区，故称为地中海贫血或海洋性贫血。以后发现这种疾病不仅发生在地中海地区，在美国黑人、东南亚、印度次大陆、以及我国西南、华南地区也有较高的发病率。在我国，地中海贫血已经成为我国长江以南各省发病率最高、影响最大的遗传病之一，尤以广东、广西、贵州、四川、湖北、湖南、福建、云南、海南等省发病为高。地中海贫血是一种常染色体遗传病，由于珠蛋白基因缺失或突变，导致珠蛋白

2、肽链生成障碍，引起一种或几种珠蛋白肽链生物合成不足或完全缺乏，从而引起的一组溶血性贫血[1]。根据受累珠蛋白基因不同，地中海贫血可分为α型、β型、αβ型和δ型4种，其中以β和α地中海贫血较为常见。[2]临床治疗以定期输血为常用疗法，但由于人体缺乏有效的排铁途径，长期输血导致的铁累积，加上贫血状态促进的胃肠道铁吸收，使得机体处于铁过载状态，进而引起慢性心肝内分泌系统损害等严重并发症。故应给予铁螯合剂祛铁治疗，铁螯合剂与体内铁离子结合可有效提高铁的排泄，从而降低体内铁水平并减少其在体内各器官的病理性沉积。目前临床上的铁螯合剂有去铁胺（Defetoxamine，ＤＦＯ）、去铁酮（Defripron

3、e，ＤＦＰ）和地拉罗斯。1.去铁胺DFO作为首个以地中海贫血为主要适应症的铁螯合剂，在1963年率先应用于临床，同时也开创了铁螯合剂在医疗领域的研究热潮。DFO是由链球菌发酵液中提取的天然产物，对铁离子有很强的亲和性和选择性，它通过分子中的羟肟酸基团与游离铁或蛋白结合铁(不包括转铁蛋白、血红蛋白、肌红蛋白等)结合，以六齿螯合的方式构成配比为1：1的螯合物，并经尿液和粪便排出体外。但是DFO对细胞膜的穿透性差，对心肌细胞内沉积的铁质排除效率较低，由此引发的心力衰竭依旧是地贫患者最常见的死因。常规剂量下使用DFO较少发生不良反应，但高剂量下会伴有听力障碍、白内障、骨骼发育异常等不良反应。且肠胃不

4、易吸收DFO，其在血浆中的半衰期仅为0.4小时，因此需8-12小时持续给药，患者依从性差。[3]2.去铁酮由于DFO治疗费用高昂，患者依从性差，且长期高剂量使用会带来严重不良反应，促使人们寻找一种具有口服活性的铁螯合剂，并在1982年找到了一种新的铁螯合剂----去铁酮。这种去铁剂仅需每日口服三次就可达到良好的去铁效果。DFP有电中性、亲脂性以及小分子量等特点，易在胃肠道吸收，同时能够穿透组织细胞膜，以3：1的形式螯合细胞内铁，并在口服0.2-2小时内达到最大血浆浓度。虽然对铁的亲和性不如DFO，但在临床综合效果上要比DFO好。[4]但是其生物转化率较高，约80%的口服剂量在肝脏被UDP-葡

5、糖醛酸转移酶代谢失活,致使体内半衰期只有2-3小时，需大剂量服用才能达到效果。然而大剂量服用也可能导致不良反应的发生：胃肠反应、关节病、可逆性粒细胞缺乏症。3.地拉罗斯去铁酮的出现极大地改善了地贫患者在治疗过程中的依从性，但由于存在较明显的不良反应，其在临床应用上的安全问题使得其价值相比去铁胺并不占明显优势。为了使地中海贫血症患者依从性增强，一种新型的铁螯合剂被研制出来----地拉罗斯（DFS）。并从2006年在欧美等国上市，它是美国FDA批准的首个能够常规使用的去铁剂。DFS是一种三齿状铁螯合剂，与三价铁离子以2：1比例形成复合物，从粪便排泄，从而降低人体中铁的含量。临床研究观察到，大剂量

6、使用地拉罗斯也会出现急性不良反应，如胃肠道症状（15%）和皮疹（11%），但因这些症状而终止治疗的患者罕见。在短期安全及有效性评估中，未发现地拉罗斯有系统毒性，仅部分患者在高剂量试验中出现皮疹及短暂的恶心呕吐等胃肠道不良反应，且给药后血浆不饱和铁结合力持续上升，并在12小时内保持较好水平。[5]说明地拉罗斯能够消除或减少非转铁蛋白铁含量，这对铁过载导致的心脏毒性是有益的。以上三种去铁剂均有其局限性，因此研究工作者正致力于研究一种安全性更高的新型铁螯合剂。其中对于HEBD类化合物、DFT类化合物以及PIH类化合物已经取得了很多值得借鉴的成果。[1].黄铭辉，王云龙，李永曙.铁螯合剂在地中海贫血

7、治疗中的研究进展.中国新药杂志，2012，21(16)：1900-1907[2].朱鸿斌，何勤.地中海贫血发病机制的研究进展.医学综述，2011，17(11):1616-1618[3].方建培.铁螯合剂在地中海贫血中的临床应用.中国小儿血液与肿瘤杂志，2011，16(6):241-255[4].许燕，夏苏建，张思恒等.铁螯合剂治疗重型β-地中海贫血疗效的Meta分析.中国药学杂志，2013，48(21):18