乳腺癌的表观遗传学研究进展_姚春.pdf

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1、公共卫生与预防医学2012年第23卷第6期JofPubHealthandPrevMed，Dec．2012，Vol.23No.6·61··综述·乳腺癌的表观遗传学研究进展姚春，任德发，刘锦修武汉大学广慈医院(武汉市第五医院)、武汉市血液病研究所，武汉430050中图分类号:Ｒ737．9文献标识码:A文章编号:1006-2483(2012)06-0061-02乳腺癌的发生、发展是由多因素、多步骤协同作用的复且其高甲基化状态与乳腺癌的分期、淋巴结转移以及EＲ、〔1〕杂过程，如物理因素、化学因素、基因突变、染色体

2、异常等。PＲ和c-erbB2的过表达密切相关。TIMP3的高甲基化导致目前研究发现，表观遗传学修饰对于乳腺癌的发生、发展也TIMP3表达降低，因而促进了肿瘤的侵袭。〔2〕具有重要的意义。BＲCA1定位于人17号染色体q21上，长约100kb，是调表观遗传学(epigenetics)是生命科学领域一个普遍而又控G/M期关键点的调控因子，同时其表达还可诱导凋亡并十分重要的新的研究方向。是研究基于非基因序列改变所致抑制雌激素依赖性的转录通路。其表达下调将导致抑制作〔12〕〔13〕基因表达水平变化的一门学科，发生

3、在DNA转录或mＲNA的用减弱进而促进肿瘤的生长。Barekati等报道显示，翻译过程中，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码BＲCA1和p16在乳腺癌中呈高甲基化且与乳腺癌的预后和〔3〕〔14〕ＲNA等。不仅对基因表达、调控、遗传有重要作用，而且在转移密切相关。Stefansson等也发现，BＲCA1基因CpG岛〔4〕肿瘤、免疫等疾病的发生和防治中具有十分重要的作用。的甲基化与乳腺癌的预后呈负相关。BＲCA1的异常甲基化本文将对近年来乳腺癌的表观遗传学研究进展做一综述。可称为乳腺癌治疗的潜在靶点。1

4、DNA甲基化2组蛋白修饰目前认为，DNA甲基化(DNAmethylation)是恶性肿瘤组蛋白(histone)是存在于真核生物细胞染色质中与发生的重要机制之一。是DNA在甲基转移酶催化下，由SDNA结合存在的碱性蛋白质的总称，含精氨酸和赖氨酸等－腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，选择性的添加甲基至DNA碱性氨基酸较多。可通过组蛋白修饰(histonemodification)的CG两个核苷酸的胞嘧啶，继而形成5－甲基胞嘧啶。不仅参与正常机体生理功能的调节，也可在恶性肿瘤的发〔15〕DNA甲基化是最早发现的表观遗

5、传修饰机制之一，可通过生、发展过程中发挥重要作用。研究表明，组蛋白有多种引起DNA构象、DNA稳定性以及DNA与蛋白质相互作用方修饰形式，包括组蛋白末端的甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素〔5〕化以及糖基化修饰等。组蛋白经这些修饰后均会影响基因式的改变等而对基因表达进行调控。〔16〕〔17〕近年来研究表明，DNA甲基化状态的改变参与了恶性的转录活性。Hou等在研究乳腺癌耐药机制时发现，肿瘤的发生、发展过程。如原癌基因的低甲基化可导致原癌赖氨酸特异性脱甲基酶5A(KDM5A)的高表达与乳腺癌细基因及肿瘤相关基因的

6、重新转录激活而引起肿瘤的发生，而胞的增殖及耐药密切相关，而其表达与组蛋白H3K4的甲基抑癌基因的高甲基化则导致抑癌基因的失活进而促进了肿化状态有关，通过改变H3K4的甲基化状态进而影响细胞的〔6〕增殖与凋亡。Shi〔18〕等也发现，组蛋白脱甲基酶JMJD2B与瘤的发生与发展。大量证据显示，在乳腺癌的发生、发展〔7〕组蛋白H3K4的甲基化共同参与了乳腺癌的发生与发展过的各个阶段均可检测到DNA甲基化的存在。如PTEN、〔19〕TIMP3、BＲCA1等基因在乳腺癌中均存在异常甲基化。程。Gong等研究发现，在

7、乳腺癌组织和细胞中AuroraAPTEN是一种具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因，位于呈过表达，其高表达不是由于基因启动子DNA甲基化引起10q23.3，在肿瘤的发生、发展过程中起负性调控作用。其异的，而是由于组蛋白H3的乙酰化导致。进一步体外应用丹常甲基化则导致PTEN转录沉默，进而降低PTEN的表达而参酮处理乳腺癌细胞，发现丹参酮可显著降低乳腺癌细胞组促进了肿瘤的发生与发展〔8〕。Sadeg〔9〕等报道显示，在53例蛋白H3的乙酰化水平，进而下调AuroraA的表达而对乳腺乳腺癌组织标本中有37例(70%

8、)PTEN启动子区域呈异常癌细胞的增殖起到抑制作用。甲基化状态，而20例正常对照组织中则无一例。同时他们近年来研究发现，EZH2是构成组蛋白甲基化转移酶发现，PTEN的异常甲基化与乳腺癌的临床分期也密切相关。PＲC2的一个重要的催化亚基，可通过使组蛋白H3K27甲基Phuong〔10〕等研究发现，抑癌基因PTEN的甲基化与乳腺癌细化而进一步导致基因沉默，EZH2的异常高表达而参与了肿〔20〕〔21〕胞的耐药关系密切，而采用药物