表观遗传学及其应用研究进展

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1、表观遗传学及其应用研究进展　　引言　　核酸作为生命大分子物质，其中的碱基序列贮存着大量的遗传信息。碱基序列的改变将会导致生物体表型性状的变化。随着生物技术的深入研究，研究者们还发现基因能否表达还可以通过DNA、组蛋白或染色体水平的修饰进行调控，最终导致生物体表型性状的改变，并且这种改变可遗传到下一代。这种非DNA序列所贮存的遗传信息能通过有丝分裂及减数分裂由亲代传递给下一代的现象称为表观遗传，而表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA这4种方式来调控基因表达。同一

2、生物个体中不同类型细胞的基因型是相同的，而它们的表型性状差异却很大，这种差异可能由外界环境的变化引起表观遗传修饰的不同造成。目前学者们一般只是通过传统指标(体重、消化率等)对表观遗传学有所认识，其确切的分子机制有待进一步的揭示。研究发现，各种表观遗传学中某一修饰水平被打乱就可能导致基因的表达异常或沉寂，从而导致机体的功能障碍或疾病的发生。在环境因素相关的疾病(癌症、炎症、代谢性疾病和神经疾病等)中表观遗传机制发挥重要作用并参与了疾病的发生及进展程度。　　表观遗传学及其应用研究进展　　引言　　核酸

3、作为生命大分子物质，其中的碱基序列贮存着大量的遗传信息。碱基序列的改变将会导致生物体表型性状的变化。随着生物技术的深入研究，研究者们还发现基因能否表达还可以通过DNA、组蛋白或染色体水平的修饰进行调控，最终导致生物体表型性状的改变，并且这种改变可遗传到下一代。这种非DNA序列所贮存的遗传信息能通过有丝分裂及减数分裂由亲代传递给下一代的现象称为表观遗传，而表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA这4种方式来调控基因表达。同一生物个体中不同类型细胞的基因型是相同的，而

4、它们的表型性状差异却很大，这种差异可能由外界环境的变化引起表观遗传修饰的不同造成。目前学者们一般只是通过传统指标(体重、消化率等)对表观遗传学有所认识，其确切的分子机制有待进一步的揭示。研究发现，各种表观遗传学中某一修饰水平被打乱就可能导致基因的表达异常或沉寂，从而导致机体的功能障碍或疾病的发生。在环境因素相关的疾病(癌症、炎症、代谢性疾病和神经疾病等)中表观遗传机制发挥重要作用并参与了疾病的发生及进展程度。　　现代研究表明，许多疾病的发生多与表观遗传修饰有关，同时表观遗传修饰下的基因表达调控也

5、已成为阐述恶性肿瘤疾病发生与病理的一个基本途径对于表观遗传修饰如何借助环境因素变化来引起疾病的发生进行研究，将有助于推动表观遗传学的发展。因此，笔者就表观遗传学主要研究的内容及其在相关疾病中的应用进行了综合介绍并予以展望，旨在从分子水平上揭示表观遗传学修饰在生物体的生长发育及人类相关疾病等许多生命现象中的分子调控机制。　　1表观遗传学主要研究内容　　生物体的表型性状是由基因型和环境共同决定的。因此，环境因素的改变将会影响到后代性状的改变。环境因素的改变借助DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及

6、非编码RNA等4种方式进行表观遗传修饰的调控，最终达到生物体表型性状的改变。　　1.1DNA甲基化　　DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMTs)的作用下，催化S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)作为甲基供体，将CpG二核苷酸中的胞嘧啶(C)选择性添加甲基后转化为5-甲基胞嘧啶(5-mC)的一种反应。这种反应虽未改变核苷酸序列的构成，但通过引起DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，最终调控生物体的

7、特定基因的表达。在脊椎动物中，甲基基团的变化只会发生在CpG岛区域，此区域的胞嘧啶(C)与鸟苷酸含量丰富。在DNA双链中5'-CpG-3'及其互补链中的3'-CpG-5'中的C是基因组中维持甲基化的位点。而催化该反应的DNMTs主要有4种：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。DNMT1是维持甲基化酶，维持DNA的持续甲基化状态，可使半甲基化的双链DNA变成完全甲基化的双链DNA。DNMT3是重新甲基化酶，通过识别特异序列来识别DNA，DNMT3A

8、和DNMT3B具有协同重新甲基化的作用，即催化非甲基化的DNA成为甲基化DNA。DNMT3L虽属于DNA甲基转移酶中的一种调节酶，但它并不具有甲基转移酶的活性，其主要作用是调节其他甲基转移酶的活性。持续的低甲基化状态、诱导的去甲基化状态和高度甲基化状态为真核细胞内3种甲基化状态。低甲基化状态可致使染色体发生重组，进而引起基因组的不稳定现象，如肿瘤的发生就是通过基因组不稳定现象(基因缺失、易位等)引起的。肿瘤组织中DNA持续的低甲基化状态加速了癌变进程。　　表观遗传调控异常情况的出现首次是通过结肠