肺癌的表观遗传学研究进展_郭晓静

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1、·528·实用癌症杂志2011年9月第26卷第5期ThePracticalJournalofCancer，Sep2011，Vol26，No．5肺癌的表观遗传学研究进展郭晓静综述王玉明段勇审校关键词:肺癌;表观遗传学;甲基化;组蛋白修饰增殖细胞核抗原(proliferatingCellnuclearantigen，PCNA)结合，中图分类号:R734．2文献标识码:B并被PCNA靶向定位于新合成的DNA链上。DNMT1因维系着文章编号:1001-5930(2011)05-0528-03新合成子链的甲基化，起着维持

2、甲基化的作用，故显得尤其重［5］要。DNMT2因缺乏DNMT1和DNMT3的N端调节区，故认肺癌是严重威胁人类健康的肿瘤之一，死亡率居肿瘤死亡为DNMT2不具备催化CpG位点甲基化的作用，其功能还不清［1］率之首，我国肺癌发病率及死亡率均居肿瘤之首。楚。DNMT3亚家族包括DNMT3a和DNMT3b2个成员，其基因［2］与肺癌形成有关的遗传学机制主要包含2种，其一是分别定位于2p23和20q11．2，基因敲除实验表明DNMT3对于DNA分子核苷酸序列的异常改变造成的基因突变即传统的遗小鼠胚胎植入后的基因组从头甲

3、基化是必需的。DNMT3b的1传学机制;另外是表观遗传学(epigenetics)机制。相比传统遗个重要功能是负责染色体着丝粒附近区域微卫星序列的甲基传学信息表观遗传学可提供更高层次的遗传学信息。现就表观化;DNMT3a可能对非CpG序列，如CpA、CpT进行甲基化。DN-遗传学在肺癌中的研究作一综述。MT活性增强是导致抑癌基因发生甲基化的重要因素之一。在不同肿瘤细胞中，不仅有DNMT1参与的甲基化维持过程，也有1DNA甲基化与肺癌DNMT3b催化的从头甲基化。大多数肿瘤细胞的DNMT表达水1．1DNA甲基化平

4、明显高于正常细胞，并与抑癌基因启动子高甲基化状态相［3］哺乳动物DNA甲基化(DNAmethylation)是指在DNA甲［6］关。基转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)催化下，由S-腺苷蛋肿瘤组织中存在基因组普遍低甲基化和局部区域过甲基化氨酸(SAM)为甲基供体，将甲基转移到胞嘧啶磷酸鸟嘌呤二核现象，由此引起原癌基因及促进细胞生长基因激活、抑癌基因及苷酸(CpG)的5＇-末端，形成mCpG的过程。DNA甲基化是真核错配修复基因失活以及染色体不稳定等，导致细胞的恶性转化生物体内普遍存在的

5、1种基因内源性修饰。富含CpG序列的及肿瘤的发生、发展。区域称为CpG岛，长200～1000bp，常位于5＇-末端，是DNA甲1．2DNA低甲基化与肺癌基化发生的高频区域，有70%～80%可呈现甲基化。在正常生大量研究证据显示，人类肿瘤发生、发展常与DNA异常甲理情况下，该区域因胚胎早期的特异性去甲基化而处于非甲基基化有关，与正常对照组织比较，肿瘤组织中基因呈低甲基化状化状态。CpG岛受到各种有害因素影响时，容易发生甲基化，从［7］态。基因组DNA低甲基化可以通过改变染色体结构引起基而导致基因沉默。在哺乳动物细

6、胞中，CpG以2种形式存在，一因组的不稳定，导致染色体凝聚程度降低，并造成DNA修复蛋种为分散于DNA中;另一种是CpG高度集中在一起，也称CpG［8］白不易识别、接近该DNA。Wilson等在对非小细胞肺癌细胞岛。虽然CpG岛只占基因组DNA的1%，但存在于所有管家基株的研究中发现1q21-q23区域中的Bcl-2家族抗凋亡成员因的5’端调控区，经常覆盖基因转录的启动子及第1个外显子MCL-1出现高表达，并证实1q21-q23区域的低甲基化可能是导区。哺乳动物基因组中5-甲基胞嘧啶的含量约占总胞嘧啶的致MCL

7、-1过度表达的原因，说明原癌基因的低甲基化参与肺癌3%，并集中在二核苷酸胞嘧啶结构中。的形成过程。发生异常甲基化的基因与甲基化结合蛋白(如MeCP1、1．3抑癌基因的高甲基化与肺癌MeCP2)及相关因子(如组蛋白去乙酰化酶HDAC)结合，造成染在肺癌发生过程中，基因启动子区CpG岛发生异常甲基化色质重塑和转录关闭使抑癌基因去表达。甲基化在肿瘤的形成［9］是1种常见现象。目前已从肺癌肿瘤组织标本、细胞系、支气过程中有2个方面的作用:①甲基胞嘧啶可以使脱氨基转化成管上皮标本、痰液标本及血液标本检测到多种基因发生了甲

8、基胸腺嘧啶，造成C-T突变，导致某些基因突变而失活;②抑癌基化。抑癌基因的启动子CpG岛的高甲基化是目前肿瘤表观修因甲基化引起相应基因沉默，表达缺失。它们都导致抑癌基因饰研究的热点，下面就几种肺癌中研究较多的抑癌基因进行说［4］失活，引起肿瘤生长。明。DNMT在DNA初始甲基化及甲基化的维持中发挥着重要1．3．1p16基因P16基因又称多肿瘤抑制基因(MTS1)，是人作用。DNMT家族