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1、表观遗传学的相关概念和研究进展摘要:表观遗传学是研究没有DNA序列变化并且可以遗传的基因功能变化之学科,就其中的X染色体剂量补偿、DNA甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等等方面的问题进行了综述。 关键词:表观遗传学;人类表观基因组计划 DNA双螺旋结构的发现和重组DNA技术、PCR技术的产生促进了分子遗传学的发展。几十年来,人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质,决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入,科研人员也发现一些无法解释的现象:马、驴正反交的后代差别较大;同卵双生的两人具有完全相同的
2、基因组,在同样的环境中长大后,他们在性格、健康等方面会有较大的差异,并不符合经典遗传学理论预期的情况。这说明,在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下,一些生物体的表型却发生了改变。同时还发现,有些特征只是由一个亲本的基因来决定,而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。人们对于这样一些现象无法用经典的遗传学理论去加以阐明。现在,遗传学中的一个前沿领域:表观遗传学(Epigenetics),为人们提供了解答这类问题的新思路。 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigeneticvariation)是指,在基因的DNA序
3、列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。它是不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。由此我们可以认为,基因组含有两类遗传信息,一类是传统意义上的遗传信息,即DNA序列所提供的遗传信息,另一类是表观遗传学信息,它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。Epigenetics这一名词的中文译法有多种,常见有译成“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等,现在还没有统一的中文名称。早在1942年的时候,C.H.Waddington就首次提出了Epigene
4、tics一词,并指出表观遗传与遗传是相对的,主要研究基因型和表型的关系。几十年后,霍利迪(R.Holiday)针对Epigenetics提出了更新的系统性论断,也就是人们现在比较统一的认识,即表观遗传学研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达改变”。 从目前的研究来看,X染色体剂量补偿、DNA甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题都是表观遗传学研究的内容。本文总结这方面研究的资料,进行了综述。 1 X染色体失活 在哺乳动物中,雌雄性个体X染色体的数目不同,这类动物需要以一种方式来解决X染色体剂量的差异。在雌
5、性哺乳动物中,两条X染色体有一个是失活的,称为X染色体的剂量补偿(dosagecompensation)。X染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程被X失活中心(X-inactivationcenter,Xic)所控制,是一种反义转录调控模式。这个失活中心存在着X染色体失活特异性转录基因Xist(X-inactive-specifictranscript),当失活的命令下达时,这个基因就会产生一个17kb不翻译的RNA与X染色体结合,引发失活。X失活中心还有“记数”的功能,即保持每个二倍体中仅有一条X染色体有活性,其余全部失活。
6、X染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA甲基化来维持。这种失活可以通过有丝或减数分裂遗传给后代。X染色体失活是表观遗传学研究的很好范例,它能帮助人们认识基因沉默是如何建立和通过遗传而保持的。今后对于X染色体失活的研究还要特别关注于哪些因素调控了Xic的功能、XistRNA造成沉默的机制和一些像BRCAl的蛋白质在X染色体失活中的作用等问题。 2 DNA甲基化 甲基化是基因组DNA的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。在脊椎动物中,CpG二核苷酸是DNA甲基化发生的主要位点。CpG常成簇存在,人们将基因组中富含CpG的一段
7、DNA称为CpG岛(CpGisland),通常长度在1kb～2kb左右。CpG岛常位于转录调控区附近,DNA甲基化的研究与CpG岛的研究密不可分。在DNA甲基化过程中,胞嘧啶突出于DNA双螺旋并进入与胞嘧啶甲基转移酶结合部位的裂隙中,该酶将S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的甲基转移到胞嘧啶的5′位,形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5MC)。体内甲基化状态有三种:持续的低甲基化状态,如持家基因;诱导的去甲基化状态,如发育阶段中的一些基因;高度甲基化状态,如女性的一条缢缩的X染色体。DNA甲基化主要是通过DNA甲基转移酶家族(D
8、NAmethyltransferase,Dnmt)来催化。DNA甲基转移酶分两种:一种是维持甲基化酶,Dnmtl;另一种是重新甲基化酶如Dnmt3a和Dnmt3b,它们使去甲基化
