药物合成第八章合成设计原理课件.ppt

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1、《药物合成反应》课程的教学目的：（1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机合成反应和合成设计原理。（2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。《药物合成反应》课程的重点：（1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。（2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。《药物合成反应》课程的主要内容：前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原反应；第八章为合成设计原理第八章合成设计原理（Principleofsynthesisdesign）一、合成设计的概念：已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方法进行

2、评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。二、合成设计的思想方法、原理属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造性思维方式。随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全合成已经有很大的进展。三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”艺术性

3、——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作出较大的贡献。第八章主要内容1、合成设计逻辑学2、逆向合成分析3、仿生合成4、计算机辅助合成设计第一节合成设计逻辑学合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。一、常用术语1、靶分子（targetmolecule）及其变换靶分子：所需合成的

4、有机分子——终产物或合成中间体（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反通常由“靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维，用“”表示，称为“变换”（transform）；并且在原料或中间体下面注明合成反应的主要条件。有机合成反应用“”表示，称为“合成”（synthesis）如：靶份子中间体1中间体2中间体3……..原料（主要反应条件1）（主要反应条件2）例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine1）合成设计：2、合成子及其等价试剂“合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式。有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合

5、成子，离子形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂”（equivalentreagent）也可用“分子片段”（moleculepiece）表示，现在常用合成切块(buildingblock)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。（一）、离子合成子离子合成子可分为：（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子”(accept)（2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能团的相对位置。（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“a1”,“d1”-合成子。（2）若与官能团相连的邻C-2原子

6、是活性的为“a2”,“d2”-合成子。（3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子”（alkylationsynthon），用Ra-或Rd-合成子表示。（4）与“an”,“dn”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负电荷的杂原子，称为“a0”,“d0”-合成子。（二）、自由基合成子——称为“r-合成子”（三）、周环反应合成子——称为“e-合成子”合成子类型例子等价试剂官能团d-合成子d0MeSMeSHSHd1-CNKCNCNd2-CH2CHOCH3CHOCHOd3-CCNH2LiCCNH2NH2RdMe-MeLi—a-合成子a0+PMe2Me2PClMe2Pa1Me2C+OHMe

7、2COC=Oa2+CH2COMeBrCH2COMeC=Oa3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+MeS+Br—表8-1不同类型合成子及其等价试剂3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419（1）逆向切断（antitheticaldisconnection）简称“dis”（2）逆向连接（antitheticalconnection）简称“con”（3）逆向重排（antitheticalrearrangement）简称“rearr”表8-2逆向切断、逆向连接和逆向重排的例