药物合成反应第八章合成设计原理

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1、第八章合成设计原理7/22/2021第一节合成设计概论合成设计三种出发点基于天然或生产的未充分利用原料廉价富足原料的应用天然产物的开发利用基于新发现或有趣的反应基于新发现的特殊反应基于天然产物生物合成原理仿生合成基于所需的特定目标分子模仿文献合成设计法(专著、综述、CA)反合成分析设计法（重点讲述）7/22/2021合成设计关键技术分子骨架巧妙构建官能团的合理配置反应选择性的控制7/22/2021合成设计四大步骤第一步目标分子考察：结构特征和理化性质结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料,构建合成树（战略设

2、计）第三步反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择（战术方案）第四步合成路线评价：确定最佳合成路线路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控。7/22/2021第二节目标分子考察结构对称性分析重复结构的分析特殊的结构类型优先转化的结构分子化学反应性类似物合成借鉴仿生物合成借鉴7/22/2021结构对称性分析对称切割可大大简化合成路线对称汇聚合成设计(自反性合成设计)具自反性(reflexivity)7/22/2021对称中心双向合成设计7/22/2021中心对称7/22/2021潜在对称性的发掘1)分拆寻找结构相同、具自反

3、性的两部分地衣酸7/22/2021练习题试找出下面两个化合物的自反性合成子7/22/20217/22/20212)分子转化形成对称性的结构番荔枝内酯(+)-parviflorin7/22/2021重复结构的分析开环的表红霉素结构7/22/2021特殊的结构类型肽类和蛋白的酰胺键的特殊合成法甙类和多糖类的苷键的特殊合成法除5、6、7环以外的各种环的特殊合成法甾环的特殊合成法各种杂环的特殊合成法7/22/2021优先转化的结构不稳定结构先切割、先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键的切割优先于C—C键优先切割分子中部，提高合成汇聚性优先切割

4、C—C键的多分叉点优先切割多环分子公共原子间的键7/22/2021分子的化学反应性目标分子稳定性分析分子中不稳定的部分放在合成路线的最后烯醇醚结构7/22/2021分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成过氧桥结构7/22/2021降解产物可反性分析利用降解物的可返性进行反合成设计过氧桥基团降解为稳定的酮7/22/2021香茅醛7/22/2021类似物合成借鉴条件：反应活性中心立体结构、电性特征相似借鉴：合成反应、合成策略、合成路线7/22/2021仿生物合成借鉴借鉴仿生合成反应进行合成设计Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功设计出一次形成

5、3-4个环的甾体合成法7/22/2021以目标分子生物合成前体物为原料设计仿生合成路线青蒿素的仿生合成设计7/22/2021练习题你是否知道合成下列两个化合物的方向?AB7/22/2021第三节反合成分析反合成分析常用术语反合成分析主要手段一基团切断合成设计二基团切断合成设计非逻辑切断合成设计杂原子化合物合成设计环状化合物合成设计7/22/2021一、反合成分析常用术语反合成分析(RetrosyntheticAnalysis)目标分子合成子(片段)合成子(片段)产物等价物(试剂)等价物(中间体)7/22/2021目标分子(TargetMolecule

6、):合成目标物合成子(Synthons):反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子产物等价试剂等价中间体目标分子合成子合成子等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物7/22/2021合成子的分类离子合成子：a-合成子——正离子d-合成子——负离子自由基合成子:r-合成子——自由基R周环反应合成子:e-合成子——分子7/22/2021a-合成子——正离子，亲电性合成子等价物官能团Raa0a1a2a37/22/2021d-合成子——负离子，亲核性合成子等价物官能团Rdd0d1,2d1d2d37/22/2021合成子

7、名称合成子等价物r-合成子(自由基)e-合成子(分子)7/22/2021反合成子(retrons):反合成分析时，目标分子中易转化的结构单元—经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子Claisen重排反应反合成子7/22/2021Robinson增环反应反合成子Mannich反应反合成子参见教材:1857/22/2021Claisen反应的反合成子Dieckmann反应的反合成子7/22/2021Cope重排反应的反合成子Wittig反应的反合成子7/22/2021实例练习7/22/2021二、反合成分析主要手段切割（Disconn

8、ection，简称dis）连接（Connection，简称con）重排（Rearrangement，简称re