[所有分类]药物设计合成ppt课件.ppt

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1、第八章合成设计原理PrincipleofSynthesisDesign第一节常用术语第二节合成设计的逻辑学一、合成路线的评价二、文献方法的应用及发展三、合成策略第三节逆合成方法分析产物等价物(试剂)等价物(中间体)反应转换目标分子合成子(片段)合成子(片段)反合成分析(RetrosyntheticAnalysis)目标分子(TargetMolecule):合成目标物合成子(Synthons):反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子反应转换产物等价试剂等价中间体目标分子合成子合成子等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物产物等价试剂等价中间体目标分子

2、合成子合成子等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物合成子的分类离子合成子：a-合成子——正离子d-合成子——负离子自由基合成子:r-合成子——自由基R周环反应合成子:e-合成子——分子a-合成子——正离子，亲电性Raa0a1a2a3合成子等价物官能团d-合成子——负离子，亲核性Rdd0d1,2d1d2d3合成子等价物官能团r-合成子(自由基)e-合成子(分子)合成子名称合成子等价物反合成子(retrons):反合成分析时，目标分子中宜转化的结构单元—经典反应为依据的反合成子Diels-Alder反应反合成子Claisen重排反应反合成子Robinson增

3、环反应反合成子Mannich反应反合成子Claisen反应的反合成子Dieckmann反应的反合成子Cope重排反应的反合成子Wittig反应的反合成子—各种特殊类型反应的反合成子例：碎片化反应（Fragmentation）实例练习切割（Disconnection，简称dis）连接（Connection，简称con）重排（Rearrangement，简称rearr）官能团转换（FGI、FGA、FGR）第二部分:反合成分析主要手段切割（Disconnection，简称dis）找出反合成子,按相应规律进行切割（主要依据单元反应）反合成分析手段（一）Mannich反应反合成子dis以特

4、定的骨架片断为合成子指导切割1）天然产品结构相似的骨架片断2）易得试剂结构相似的骨架片断吗啡2,6-二羟基萘以“策略性”键为目标进行切割1）C—X邻近的C—C键2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等3）C=C双键dis4）稠环的“共同原子”连接键****反合成分析手段（二）连接（Connection，简称con）条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，简称rearr）找出分子中重排反应可生成的结构Beckmann重排反合成分析手段官能团转换（FGI、FGA、FGR）官能团互换（FG

5、I）FunctionalGroupInterconversion官能团添加（FGA）FunctionalGroupAddition官能团除去（FGR）FunctionalGroupRemoval（1）官能团互换（FGI）FunctionalGroupInterconversionFGIFGIFGI（2）官能团添加（FGA）FunctionalGroupAddition（3）官能团去除（FGR）甾体D环的反合成分析官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物——替代目标分子（Alternativetargetmolecule）2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形

6、式，或添加可去除的必需官能团3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性官能团转换官能团转换三种方式（FGI、FGA、FGR）官能团转换主要目的将目标分子转换成更易制备的前体化合物——替代目标分子（Alternativetargetmolecule）；将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团；添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性。用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题用反合成分析法设计下列合成反应路线练习题反合成分析基本原则对称切割可简化合成路线不稳定结构先切割、或先转化官能团影响反应活性或选择性的基团先转化C—X键相邻

7、的C—C键优先切割C—Z键优先切割(酰胺、酯、醚)切割点靠近中部可提高合成汇聚性C—C键优先切割多分叉点多环分子公共原子间的键优先切割C=C优先切割饱和碳链添加至活基，多分支优先添加醇的合成设计醇衍生物的合成设计烯烃的合成设计芳香酮的合成设计羧酸的合成设计第三部分:一基团切断合成设计醇的合成设计切断原则(1):最佳反应机理生成稳定的离子CNCC-RR-(MgBr)ab切断原则(2):最大步骤简化切断原则(3):最适反应试剂最佳反应路线叔醇含有两个相同基团可同时切断abc最佳试剂