《药物合成反应》PPT课件

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1、第三章烷基化反应8/17/2021定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳香的，以及许多具有各种取代基的烃基。烃化反应：氧原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应8/17/2021第一节氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化1．卤代烃为烃化剂醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下与卤代烃反应生成醚的反应是Williamson于1850年发现的，称为Williamson合成，是制备混合醚的有效

2、方法。8/17/2021反应机理反应为亲核取代反应，可以是单分子，也可以是双分子的，这取决于卤代烃的结构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反应。8/17/2021反应溶剂：可用参加反应的醇也可将醇盐悬浮在醚类(如乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚等)、芳烃(如苯或甲苯)、极性非质子溶剂(如DMSO、DMF或HMPTA)或液氨中。质子溶剂有利于卤代烃的解离，但能与RO-发生溶剂化作用．明显地降低了RO-的亲核活性。而在极性非质子溶剂中，醇盐的亲核性正如其碱性一样，得到了加强，往往对反应产生有利影响。如所用卤代烃活性不够强，可加

3、入适量的碘化钾，使卤代烃中卤素被置换成碘，而有利于烃化反应。8/17/2021上述反应为抗组胺药苯海拉明(Diphenhydramine)合成可采用的两种方法。可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然，后一反应优于前一反应，收率较佳。8/17/2021单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：8/17/2021非那西丁中间体磺胺多辛(sulfamethoxine)

4、8/17/20212．芳基磺酸酯为烃化剂OTs是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。8/17/20213．环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子于上引入羟乙基，亦称羟乙基化反应。此反应一般用酸或碱催化，反应条件温和，速度快。酸催化属单分子亲核取代反应，而碱催化则属双分子亲核取代反应。8/17/20214．烯烃为烃化剂醇可与烯烃双键进行加

5、成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。8/17/20215．其他烃化剂氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸三烷基盐R3O+BF4-可以避免消旋化的发生。8/17/2021二、酚的O-烃化酚羟基和醇羟基—样，可以进行O-烃化。但由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易进行。1．烃化剂酚是一种弱酸（水的Pka=15.7，苯酚的Pka=10，碳酸的一级Pka=6.4），它

6、们可与强碱如NaOH反应生成盐而溶于水但不与碳酸氢钠反应。8/17/2021镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺(ethenzamide)及苄达明(benzydamine)的合成:8/17/2021降压药物甲基多巴的中间体就是用硫酸二甲酯进行甲基化的。酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可制备叔丁醚，此法可作为酚羟基的保护。8/17/20212．位阻及螯合对烃化的影响有位阻或螯合的酚用卤代烃进行烃化反应结果不理想。例如水杨酸的酚羟基邻位有羧基存在，羟基与羧羰基可形成分子内氢键。此时若用MeI／NaOH条件进行烃化反应，产物主要是酯而

7、不是预期的酚甲醚。硫酸二甲酯与碳酸钾在干燥丙酮中或对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下都可以甲基化有螯合作用的酚。8/17/2021溶剂对烃化位置有较大影响：酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。8/17/2021三、醇、酚羟基的保护在复杂天然产物及药物的合成中，常遇到醇、酚羟基的保护问题。保护的含义是：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处进行转换反应，又不希望影响分子中其他官能团B、C等时，常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其

8、衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的功能团，此衍生物在下一步官能团A的转换时是稳定的。这样，这些引入的基因叫保护基，可达到在下一步反应中保护B、C等官能团的目的。8/17/2021理想保护基的要求是：①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；②保护基不带有或不引人手性中心；③保护基在整个反应过程中是稳定的；④保护基的引入及脱去，收率是定量的；⑤脱保