抗生素备课 抗生素的化学修饰―半合成课件.ppt

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1、第十五章抗生素的化学修饰—半合成第一节结构改造的目的1.扩展抗菌谱2.增强抗菌活性3.克服耐药性4.改善药代动力学性能5.降低毒副作用6.增强稳定性7.适应制剂要求第二节β-内酰胺类抗生素的结构改造在临床上常用的疗效显著的主要有2类：一、青霉素类1.青霉素系列2.氧青霉烷类克拉维酸是氧青霉烷类的典型代表它自身的抗菌活力很低,但对许多临床上重要的β-内酰胺酶有很强的抑制活性,与阿莫西林或替卡西林都有很好的协同作用。3.青霉烯类临床最早应用的是碳青霉烯类化合物（carbapenems)不单是很强的β-内酰胺酶抑制剂，而且有很高的抗菌活性和抗菌谱。碳青

2、霉烯类抗生素的研究和开发已成为β-内酰胺类抗生素一个非常活跃的领域。亚胺培南（imipenem）亚胺培南是第一个用于临床的碳青霉素类抗生素。亚胺培南抗菌谱广，抗菌活性强，对G+、G-、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌作用，它几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，且在体内分布广，是临床评价最高的品种之一，但其在体内易受肾脱氢肽酶（DHP-1）降解,需要与该酶的抑制剂西司他丁(cilastatin)合用,西司他丁为DHP-1抑制剂，它能减少亚胺培南的肾毒性。亚胺培南的半衰期也较短(0.92h)。它在1979年研制开发，由美

3、国Merk公司研制成功；1985年，在德国首次上市了亚胺培南与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁钠（cilastatin,MK-0791）1∶1配比的复合制剂，商品名为“泰宁”。中国从1992年开始进口至今。临床上用于严重的和难治的G+菌、G-菌及厌氧菌的感染。帕尼培南(panipenem)商品名为“Carbenin”（克倍宁），是日本三共制药公司在1983年研究开发的一种碳青霉烯类新抗生素；1993年在日本上市，是第2个碳青霉烯类抗生素，与亚胺培南一样，对革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用，对各种临床分离菌株的MIC90值：金葡球菌与M

4、RSA为1.56与25μg/ml，优于亚胺培南；大肠埃希菌、肺炎杆菌、流感球菌、阴沟肠杆菌、吲哚阳性与阴性形杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、类杆菌为0.20～1.56μg/ml,与亚胺培南相同或稍强；铜绿假单胞菌为12.5μg/ml,不如亚胺培南。对β-内酰胺酶稳定，并有抑酶作用。美罗培南（meropenem,SM-7338）商品名为MeronemIV,是由日本住友制药公司与英国ICI制药公司开发的，于1994年在美国上市，目前已在意大利、瑞典、英国、德国、日本、美国等国上市。对DHP-1的稳定性好，不需与DHP-1抑制剂合用。本品抗G－菌的能力是亚

5、胺培南的4～46倍，它适用于由溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌和胃蛋白酶链球菌属引起的腹内感染及3月龄以上儿童由肺炎链球菌、嗜血流感杆菌（产生β-内酰胺酶和非β-内酰胺酶的菌株）、脑膜炎奈瑟菌和相关敏感菌株引起的细菌性脑膜炎比阿培南（biapenem）是较新的一个碳青霉烯类抗生素，具有较好的DHP-1稳定性，不需与酶抑制剂合用。对G+菌的抑制作用略弱于亚胺培南，但对G-的抑活性强于亚胺培南。与其他许多β-内酰胺类抗生素相比较，比阿培南对G+和G-均具有与亚胺培南相当的显著抗生素后效应。而且比阿培南可以抑制粪肠球菌

6、和铜绿单胞菌的再生长。2002年3月已经在日本上市。艾他培南（ertapenem）在2002年由美国Merk公司开发上市的，是一个广谱长效的1β-甲基碳青霉烯抗生素。2位侧链含有四氢吡咯酰胺结构，可广泛有效地抑制G+和G－、需氧菌和厌氧菌。最突出的特点是具有较好的药动学性质，有较长的半衰期，较高的血药浓度和较好的耐受性。艾他培南抗G+所致的系统感染显示较好的作用，对MSSA的活性是头孢曲松的2～4倍，但不如亚胺培南和头孢唑啉；对青霉素敏感性肺炎链球菌感染的作用和头孢曲松相似，但强于亚胺培南；对化脓性链球菌是头孢曲松的2倍。艾他培南抗大多数G-所致

7、的感染作用较强，其活性是亚胺培南的8～350倍。二、头孢菌素类1.氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢2.碳头孢烯类：口服品种第四代头孢菌素独特的结构特点使它与第三代头孢菌素相比，其对革兰阴性杆菌细胞膜穿透性增高，对一些细菌所产生的β内酰胺酶亲和力减小，而且与β内酰胺酶形成的复合物稳定性下降，对肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属等杀菌作用强于第三代头孢菌素。抗菌谱更广，对肺炎链球菌、金葡球菌抗菌活性增强。临床主要用于由阴性杆菌所致的医院和社区获得性严重的下呼吸道感染、复杂性尿路感染、败血症/菌血症、中性粒细胞减少症患者感染，此外对革兰阳性菌作用增强都使

8、其在临床有着广阔的应用前景。当前β-内酰胺类抗生素结构改造的动向1.青霉素类：（1）增加对青霉素结合蛋白的亲和力。（2）增强对酶的稳定性