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1、第七章药物-药物相互作用及其临床意义Drug-drugInteraction,DDI毕惠嫦副教授中山大学药学院药物代谢与药动学实验室内容与要求掌握了解药代动力学药效学方面方面的药物和体外药物相互作用的相互作用方特点面的特点药物相互作用(DrugInteraction)定义:广义:先用、后用或同时并用一种物质而使另一种药物作用程度或持续时间发生改变。结果:作用加强或减弱;毒性增加或减少。物质:烟、酒、茶、食物、药物。茶与药物鞣质与生物碱类药物或铁剂反应,生成难溶性化合物而影响吸收。双嘧达莫的扩张冠状血管的作用因与茶叶中的茶碱相互作用而失效

2、。酒与药物乙醇能改变很多药物的反应。服用镇静、安眠药时应避免饮酒,以免引起过度的中枢抑制。食物与药物?餐前、餐后服用?与食物同服?中草药与药物中草药能改变很多药物的反应。Herb-DrugInteraction7药物与药物DDI典型事件回顾•德国“拜斯亭”(西力伐他汀钠)夺命黑幕。拜斯亭是拜耳公司于1997推出的降胆固醇新药,是一种脂溶性较强的还原酶抑制剂,能导致罕见的横纹肌溶解,当与吉非贝齐(主要降甘油三酯)合用时,可以明显加重肌毒性。在美国31宗与拜斯亭有关的命案中,有12宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐。由于拜斯亭与吉非贝齐联合使用的

3、情况比较普遍,拜耳公司从患者安全性考虑,于2001年将拜斯亭从市场上撤回,仅停止销售一项,拜耳公司当年就损失约6.5亿欧元。药物相互作用(DrugInteraction)定义:广义:先用、后用或同时并用一种物质而使另一种药物作用程度或持续时间发生改变。结果:作用加强或减弱;毒性增加或减少。狭义:不良的药物相互作用作用方式:一般发生在体内,少数可能在体外发生体外:即化学或物理配伍禁忌体内:药动学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用体外药物与药物相互作用体外药物相互作用•是指药物尚未进入机体以前,药物相互间发生化学或物理性相互作用,使药性

4、发生改变。即化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。•本类反应多发生于液体制剂,如在静脉输液中或注射器内。作用结果静脉输液中加入药物,药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊,注入血管内就能引起意外,应力求避免发生。也可发生一种药物使另一种药物失效,达不到预期的治疗效果。13沉淀酸性药液与碱性药液合用时,可发生沉淀反应例1:酸性药物盐酸氯丙嗪注射液与碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合,可造成两者或两者之一的沉淀;例2:肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时,5~10min内可出现沉淀。14氧化、分解失效例3:维生素C注射

5、液在pH值>6以上易被氧化,故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用;例4:氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中,可因氨基糖苷类抗生素的氨基与羧苄西林的β-内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活。15例5:以高渗葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)稀释20%磺胺嘧啶钠(pH9.5-11)静滴治疗流行性脑膜炎,溶解度下降,析出结晶(ph9.0)可造成血管栓塞死亡。16第一节药动学方面的药物相互作用可发生在药动学四个环节:A吸收DM分布代谢E排泄药动学方面的相互作用•药动学方面的相互作用先用、后用或同时并用一种物质致使另一种药物在体

6、内吸收、分布、代谢、排泄等过程发生改变,从而影响此药物的生物利用度。一、药物在胃肠道吸收过程的相互作用•大部分药物在胃肠道吸收部位的转运形式:不耗能、无饱和的被动扩散形式进行。•药物转运速度与药物浓度、油水分布系数等因素有关•但是,许多因素使药物的吸收复杂化:如胃肠道pH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。•结果:多数情况下妨碍药物吸收少数情况下促进吸收一、药物在胃肠道吸收过程的相互作用1pH的影响2离子与药物的相互作用3胃的排空和肠蠕动4药物损害肠道的吸收机能1.pH的影响•药物容易吸收:解离度小,脂溶性大,较易扩散

7、通过生物膜。解离程度取决于环境的pH值及自身解离常数pKa。•任何弱酸或弱碱性药物,都有最佳吸收pH范围。弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因胃液中易吸收弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收•并用两药,一药改变胃肠道pH值,另一药吸收受影响例如:巴比妥类药与碳酸氢钠合用,pH值提高,巴比妥类药离子化程度高而吸收降低。2.离子与药物的相互作用•含二价或三价金属离子药物在胃肠道内可发生药物相互作用,形成稳定的不溶解不被吸收的络合物。•例如含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。服美乐士后30min,口服依诺沙星,后

8、者生物利用度下降73%。三硅酸镁使地高辛的吸收减少99.5%;碳酸镁使其减少15.2%;如须同服,两药要分开服,间隔时间尽可能长。•铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。•离子交换树脂:如降胆宁、消胆胺等能与

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