药物相互作用研究方法.pdf

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1、药物相互作用研究方法2001年6月4日日本发布官方文本，目的是指导进行药物相互作用的研究，这份文件是官方文本的非正式译文。1.引言1.1背景和目的1.2论述的范围1.3药物相互作用研究的原则1.4相关指导原则和文本2.吸收过程药物的相互作用2.1胃肠道中药物相互作用对复合物/络合物形成及溶解度的影响2.2药物相互作用对胃肠动力的影响2.3被运载物质吸收和排泄的药物3.组织分布过程药物的相互作用3.1药物的血浆蛋白结合3.2特殊组织分布3.2.1特殊组织部位的结合3.2.2组织摄取和排泄过程中载体蛋白的参与4.代谢过程药物的相互作用4

2、.1细胞色素P450的抑制4.2细胞色素P450的诱导4.3除细胞色素P450外的其他酶的抑制和诱导4.4代谢药物相互作用研究需关注的重点4.4.1药物的浓度和剂量4.4.2代谢产物引起的抑制和诱导4.4.3特殊情况的抑制4.4.4表现为代谢过程中血流依赖性清除的药物的相互作用4.4.5基因多态性和药物相互作用4.4.6被单一酶代谢和被多种酶代谢的药物的差异5.排泄过程药物的相互作用5.1肾脏排泄过程中药物的相互作用5.2胆汁排泄过程中药物的相互作用6.需进行临床相互作用研究的几种情况7.临床试验的设计7.1药物的相互作用的时间测定

3、7.2药物的相互作用考察的指标7.3在临床研究结果的基础上，推测药物间不存在相互作用的标准17.4特殊人群的考虑8.名词解释9.注解10.答疑21.引言1.1背景和目的治疗药物经常和其它药物配伍，在配伍使用中，药物相互作用时有发生。尽管只有很少的比例具有临床的意义，但有时会导致严重的不良反应。例如，药物的相互作用，尤其是与治疗范围很小的药物合用时，会导致严重的不良后果。因此在药物的评价和临床运用时，应该推测药物相互作用的性质和程度，以防引起病人的不良影响。人类具有遗传的多样性，而疾病情形也有多样性，有些病人的药物代谢动力学参数与正常

4、人明显的不一样，因此，药物相互作用可引起临床血药水平（整体血液、细胞液、血浆中浓度）非常显著的改变。本文的目的：(1)指出预测潜在药物相互作用所需的非临床试验的基本原则，并决定是否需要临床试验，(2)指出临床试验的方法、决策标准，从而决定人体内药物相互作用发生的频率和程度，(3)提示分析结果过程中应考虑的因素。在新药研发过程中，我们需要用适当的、系统的、逐步的方式来明确药物相互作用的基本特性。同时，根据每种药物特点，逐个作出判断也是很重要的。本文想要提供一种工具，判断哪项研究是必要的。我们预期可以防止开发不良相互作用发生率高的药物，

5、而促进高效的药物开发。同时，本文也可给医务工作者提供合适的信息，降低不良的药物相互作用，促进合理用药。本文定义的药物相互作用是指：配伍用药、药物与可能影响药物的动力学特点和/或药物的作用/副作用的食物或者生活方式（例如，吸烟，饮酒）之间的作用现象。药代动力学参数对预测药物地相互作用很有用，可明确药物相互作用的机制，也可避免药物地相互作用。因此，本文的重点将放在与代谢动力学相关的药物相互作用。1.2本文的范围本文提示了药物相互作用研究的方法。为了获得药物开发的高效率，研发之初即进行合理的药物相互作用的研究是非常必要的。本文也适用于药物

6、上市后的研究。因此，在体外利用人组织源性的样本和表达系统，包括药物代谢酶类和载体蛋白，必要时人体内的相互作用研究都是重要的。药物开发过程中，动物体外、体内研究，对于预测人体内的相互作用，明确作用的机理也非常有效。任何给药途径都可能发生药物的相互作用，这也在论述范围，但本文相互作用主要指口服给药情况下。如果需要研究不同给药途径的相互作用，可参考本文的论述合理进行。3在作用机理的基础上，药物的相互作用被划分为两类：药物代谢动力学和药效学相互作用。前者是指药物吸收、分布、代谢和排泄过程中血药浓度、组织分布和活性代谢产物的水平变化引起的现象

7、。为了推测和评价药物相互作用的重要性，有必要评估有多少发生相互作用的过程决定药物的代谢动力学。后者是指一种药物与其配伍用药作用是累加的/协同的/或拮抗的，或者药物改变了受试药物的组织敏感性和和反应性。在临床过程中，这种同时治疗可以为病人获利。为了预测与药效学相关的相互作用，详细了解主要药效学、可能的次要药效学和毒性作用都是必要的。如果病人有配伍用药的可能，此时临床不适的药效学相互作用可能发生，那么应考虑研究动物体内的相互作用。也有一种可能，那就是药代和药理的相互作用同时发生，药理学的相互作用可能多种多样，因此本文很难提供一个标准方法

8、。基于不同个体，依靠药物的药理特性和临床用量，有必要指出药效学相互作用的可能。1.3药物相互作用研究的原则无论是正在开发的新药还是以及已经批准的药物，只要是希望与其它药物共用，就应考虑药物的相互作用。任何引起相互作用(interact