对抗COPD：治疗的新靶点、新思路.ppt

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1、肺功能改变的自然进程不吸烟者吸烟者1遗传因素影响肺功能的下降AmJRespirCritCareMed.2001;163:61-682吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:1278–1286COPD病理生理机制老化遗传3吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:127

2、8–1286COPD现有药物的治疗靶点氧疗戒烟（NRT、Varenicline）祛痰药物支气管扩张剂糖皮质激素4COPD治疗的瓶颈目前对COPD发病机制的认识仍很模糊重视肺实质改变，轻气道病变药物治疗尚无突破性进展尚无药物被证实能阻止疾病进展或降低死亡率科学家们对寻找COPD的治疗新靶点和新药物之努力从未停止过…CHEST2008;134:1278–12865吸烟和其他致炎物质蛋白酶肺泡壁破坏(肺气肿)粘液过度分泌CD8+淋巴细胞肺泡巨噬细胞上皮细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子CHEST2008;134:127

3、8–1286正在开发中药物的治疗靶点抗蛋白酶NE抑制剂MMP-9抑制剂戒烟药新型支气管扩张剂炎症介质拮抗剂维A酸干细胞逆转皮质类固醇抵抗广谱抗炎药6新型戒烟药7nAcc=NucleusAccumbens.AdaptedfromPicciottoetal.NicotineTobRes.1999;1:S121-S125.a4bb2b2a44b2尼古丁乙酰胆碱受体尼古丁的中枢作用机制尼古丁在中枢神经主要与位于腹侧核(VTA)的包含尼古丁乙酰胆碱受体受体的42亚单位结合尼古丁在VTA与42尼古丁乙酰胆碱受体结合,在伏核(nAcc)产生多巴胺（

4、DA），产生奖赏效应8新型支气管扩张剂9改良的β2受体激动剂长效吸入型β2受体激动剂：每日使用一次茚达特罗(indacaterol)和卡莫特罗(carmoterol)茚达特罗：有效的小气道扩张剂支气管扩张作用超过24小时起效迅速无明显副作用或耐药现象长效吸入型支气管扩张剂是治疗COPD的主要手段改善COPD治疗的一条“捷径”是改良现有的支气管扩张剂CHEST2008;134:1278–128610茚达特罗扩张小气道，快速起效在人肺切片中，使用卡巴胆碱收缩小气道，然后给予茚达特罗等4种药物，评估起效速度沙丁胺醇、福莫特罗和茚达特罗的起效时间分别为

5、1.6、2.0和3分钟，显著快于沙美特罗（6.6分钟）（P<0.05）时间（小时）气道管腔面（最大扩张的比例%）Airwaylumensurface（%maximalrelaxation）JPharmacolExpTher2008;324:270–275沙美特罗福莫特罗茚达特罗沙丁胺醇4种药物扩张小气道的起效速度11茚达特罗有效扩张小气道给药后第4、6小时，茚达特罗的扩张效果显著优于沙美特罗茚达特罗对小气道的扩张作用可持续24小时时间（小时）对照组茚达特罗福莫特罗沙美特罗沙丁胺醇气道管腔面（治疗前比例%）Airwaylumensurface（%

6、pre-treatment）JPharmacolExpTher2008;324:270–275*与安慰剂比较P<0.05；#与沙美特罗比较，P<0.054种药物扩张小气道的持续时间12吸入型抗胆碱能药噻托溴铵：吸入型（每日一次）抗胆碱能药COPD治疗的重要进展长效吸入型毒蕈碱拮抗剂（开发中）阿地溴铵(aclidiniumbromide)格隆溴铵(glycopyrrolate)长效β2受体激动剂与长效吸入型毒蕈碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加正在开发：联合吸入制剂、二者偶联的单分子药物CHEST2008;134:1278–128613其它潜在支

7、气管扩张剂钾通道开放剂离体试验可扩张人支气管Rho激酶抑制剂肌球蛋白轻链激酶抑制剂直接平滑肌肌球蛋白抑制剂CHEST2008;134:1278–128614广谱抗炎药物15磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂PDE4：中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞表达的最主要PDE选择性PDE4抑制剂：罗氟司特(roflumilast)口服：可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量。因耐受性问题，使用剂量有限CHEST2008;134:1278–128616罗氟司特可降低COPD患者痰液中炎性细胞数量与安慰剂相比，罗氟司特可显著降低COPD患者痰中的

8、嗜酸粒细胞和中性粒细胞数量Thorax2007;62:1081–1087升高下降总体细胞计数嗜酸粒细胞中性粒细胞绝对细胞计数（与基线相比的变化(%)安