对抗COPD治疗新靶点和新思路

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1、对抗COPD:治疗新靶点和新思路由于目前对慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病机制的认识仍很模糊,COPD药物治疗一肓缺乏突破性进展，现今没冇任何约物被证实能阻止疾病进展或降低患者死亡率。《胸》［Chest200&134(6):1278］杂志近日综述了COPD的治疗新靶点和新药物,尽管它们“小荷才露尖尖角"，但对于一直在暗夜中摸索的研究者，它们可能是远方的点点曙光。我们选编其中粘华内容，并特邀中国次学科学院北京协和次院蔡柏蔷教授作评述，以飨读者。新型支气管扩张剂长效吸入型支气管扩张剂是治疗COPD的主要手

2、段，改善COPD治疗的一条“捷径”是改良现有的支气管扩张剂。儿种每口使用一次的吸入型卩2受体激动剂如即达待罗(indacaterol)和卡莫特罗(carmoterol)正处于临床研发阶段。前达特罗是一种冇效的人小气道扩张剂，对COPD患者的支气管扩张作用超过24小时，起效迅速,未出现明显副作用或患者耐药现象。每日使用一次的吸入型抗胆碱能纱物噬托渙彼是COPD治疗的巫耍进展。止在开发的长效吸入型毒草碱拮抗剂冇阿地淤馁(aclidiniumbromide)和格隆淤馁(glycopyrrolate)。长效阳

3、受体激动剂与长效吸入型毒草碱拮抗剂的支气管扩张效应可互相叠加，研究者正在开发二者的联介吸入制剂和将二者偶联的单分子药物。开发全新作用机制的支气管扩张药物非常困难。在体外试验中，钾通道开放剂能舒张人气道,但对哮喘患者却未显示出疗效,原因是其强效扩血管作用限制了给药剂量。人们曾试图开发抑制气道平滑肌收缩机制的药物如Rho激酚抑制剂、肌球蛋白轻链激酚抑制剂和直接抑制肌球蛋白的药物。为减弱扩血管作用，需吸入给药。蛋白酶拮抗剂在COPD患者中，消化弹性蛋门及其他结构蛋门的蛋门酚与保护性抗蛋门酶失衡。这提示，抑制

4、蛋门水解酶或增加内源性抗蛋白酶可能有益，至少在理论上能防止肺气肿发展。事实上，多种蛋白酶可能与COPD发病有关,仅阻断--种也许不会有明显作用。内源抗蛋白酶类可以重组体方式给药或通过病毒载体基因导入，但这些方法可能效价比偏低。一种更有前景的方法是针对蛋白酶、特别是具有弹性蛋白水解活性的稱，开发小分子抑制剂。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂已经问世，但在临床试验中未显示出疗效。具冇弹性蛋白水解活性的金属基质蛋白酶(MMP)也是药物开发的靶点，巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞释放的MMP-9似乎是•其屮最主要的酶

5、。非选择性MMP抑制剂如马力马司ft(marimastat)则有明显副作用,提示可能需要开发亚型选择性药物，或和采用吸入途径给药。研究证实,AZ11557272(--种MMP-9/MMP-12XX重抑制剂)能防止眾露丁•烟草烟雾超过6个月的豚鼠发生肺气肿和小气道增厚，但其临床开发却被不明原因地中止了。图COPD病理生理机制、治疗靶点及方案广谱抗炎药物PDE4抑制剂磷酸二酯酶(PDE)4是中性粒细胞、T细胞和巨噬细胞农达的最主要PDE。罗氟司特(roflumilast)是一种选择性PDE4抑制剂。一项在

6、吸烟小鼠COPD模型中进行的研究表明，罗氟司特能抑制肺炎症和肺气肿。COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中件粒细胞数量和CXCL8浓度，服川6或12个丿J以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善牛活质量，原因可能是药物副作用限制了英使用剂彊。吸入给药町克服上述难题，但迄今为止的两种吸入性PDE4抑制剂尽管患者耐受性良好，但无明显疗效。另一种方法是开发亚型选择性抑制剂。一种选择性PDE7抑制剂单川时只有很弱的抗炎作川，但能增强PDE4抑制剂的抗炎作用，或许可以开发二者的联合制剂。

7、p38MAPK抑制剂有丝分裂原激活的蛋口激酶(MAPK)在慢性炎症中发挥重耍作川，儿条酶联通路已被阐明,p38MAPK通路就是其中一种。它在细胞应激状态下被激活,调控炎症因子表达。在COPD患者肺泡巨噬细胞＞

8、',p38MAPK处于激活状态。SD-282是p38・a亚熨的一种强效小分了抑制剂，在体外能冇效抑制人肺巨噬细胞释放TNF-a,并能有效抑制吸烟COPD小鼠模世的炎症。几种已进入临床试验的p38MAPK抑制剂暴露出副反应和毒性等问题，可能需吸入给商。所冇p38MAPK抑制剂都针对p38-a利(或

9、)p38-卩亚型。p38-y和p38-8亚型的功能尚未明确。P38-8亚型在人帅泡巨噬细胞中表达水平很高，但作用不明。NF-kB抑制剂核因子(NF)-kB调节CXCL8及其他趋化因子、TNF-a及其他炎症细胞因子、MMP9的表达。COPD患者巨噬细胞和上皮细胞中NF-kB处于被激活状态，在多条可能抑制NF-kB的途径屮,NF-kB激酶(IKK)2的小分子抑制物可能最有前景o冇一种IKK2抑制剂在一些脂多耕诱导的COPD动物模型中冇效，但在其他(如小性粒细