心肾综合征治疗的新靶点

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1、心肾综合征治疗的新靶点中华肾脏病杂志2013-12-12发表评论分享心肾综合征(cardio—rendsyndmme,CRS)指心脏和肾脏其屮一个器它发生急性或慢性功能不全而导致的另一器官发生急性或慢性功能不全，最终导致心脏和肾脏功能共同衰蜩的一组临床综合症候群。CRS分为5型：(1)急性心功能衰竭导致肾功能不全(1型)；(2)慢性心功能不全导致肾功能不全(2型)；(3)急性肾功能衰竭导致心功能不全(3型)；⑷慢性肾功能不全导致心功能不全(4型)；(5)系统疾病导致心肾功能同时障碍(5型)。本文通过综述慢性肾脏病(cKD)和慢

2、性心血管疾病(CvD)发病中的一•些共同分子机制，包括。肾索.血管紧张素•醛固酮系统(RAAS)活化、活性氧(ROS)牛成、-•氧化氮(NO)合成、炎性反M以及RhoA/Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)信号通路在其中的作用，提出抑制ROCK信号通路可能是治疗CRS新靶点的新思路。一、ROCK的基本结构与功能RhoGTP酶属于丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶家族，相对分了质量约2000刚。在哺乳类动物细胞内有RhoA、RhoB、RhoC、Rael和Rac2、Cdc42>RhoG、RhoD、RhoE等20余种，其中研究最多及最透

3、彻的是RhoAoRhoA通过白身折叠，在失活态(RhoA—GDP)和激活态(RhoA.GTP)Z间循环。失活态RhoA主要存在于细胞质,经鸟廿酸交换因子(GEF)催化转化为RhoA.GTPoRhoA—GTP酶随即趋化至细胞膜胞质面并通过其竣棊末端黏附于细胞膜。一旦活化，RhoA作川于下游分子引起细胞效应。ROCK是目前研究最为清楚的RhoA.GTP酶下游效应器。ROCK是一种和对分了量约160000的丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶，其氨基末端为催化域，中间为卷曲螺旋结构的Rho结合域(RBD)和竣基末端为包用着半胱氨酸富集区的PH结构

4、域。在失活状态下，ROCK催化域与RBD结构域和PH区域结合，构成自身折叠抑制。当活化的RhoA与ROCK的RBD结构域结合，ROcK呈开放构彖，功能活化。ROcK有ROCO(ROKB)和ROCK2(ROK仪)两个界构体，分别山丽个不同的基因编码,有65%同源氨基酸序列。这两种异构体在全身尤其是心脏和血管平滑肌屮有高表达，ROCK1在月市、肝、脾、肾和睾丸屮高表达，而ROCK2在骨骼肌、脂肪组织和脑组织中高表达。ROCkl和R0cK2活化的分子机制并不相同，如前凋亡蛋口酶半胱天冬酶・3能选择性活化R0CK1:而T细胞和自然杀伤

5、细胞释放的蛋口酶颗粒陆B能选择性活化R0CK2。目前认为ROCK是—•系列细胞牛物行为的分子开关，参与细胞移行、増殖、黏附和收缩等过程oROCK抑制剂的应用揭示了这些生物学功能的至关重要性，但目前应用的ROCK抑制剂为非选择性抑制剂，不能区分抑制ROCK1和ROCK2这两种异构体。现广泛应用的两种ROCK抑制剂为Y-27632和法舒地尔(或英活性代谢物疑棊法舒地尔)，其中法舒地尔是唯一•被批准临床应用的ROCK抑制剂，主耍应用于治疗蛛网膜下腔出血麻的脑血管痉挛、冠状动脉痉挛和肺动脉高压等。而高选择性ROCK抑制剂的研制己进入测

6、试安全性和有效性阶段。二、ROCK抑制和他汀类药物的多效性他汀类药物是有效的胆固醇合成抑制剂，是心血管疾病一•级预防和二级预防的主要药物。越來越多的证据农明他汀类药物对轻屮度CKD患者有心血管保护作用。他汀类药物的临床获益不仅仅是降低胆固醇，还与其药物的多效性有关。药物的多效性是指药物的主要作用以外的药理作用，他汀类药物不仅能够通过抑制HMG・CoA还原酶降低月川司醇，而且可抑制异戊二烯类屮间产物的合成，如焦磷酸法尼酯(famesylpyrophosphate,FFP)和焦磷酸牛龙牛儿基牛龙牛儿酯(geranylgeranyI

7、pvmphosphate,GGPP)。这些中间产物是多种蛋白质翻译后修饰的重要脂质连接分子，包括Rho-GTP^,缺乏异戊烯化合物导致细胞内Rho-GTP酶失活。因此，他汀类药物通过抑制界戊烯化合物导致Rho-ROCK蛋白失汛人们刚刚认识到他汀类药物的药物多效性，其在CKD和CVD中的作用还有待深人探索。三.ROCK抑制剂的直接肾脏保护作用糖尿病肾病是欧羌等发达国家终末期肾脏病(ESRD)的最主要病因。越来越多的研究证明ROCK信号通路激活在糖丿永病肾病发病屮具有重要作用。有研究发现在高糖介导的肾小球系膜细胞增生屮，RhoA活

8、化通过调控细胞周期蛋白p21发挥作用。在血管内皮生氏因了(VEGF)信号级联反应中Rho-ROCK起到重要作用，该级联反应是糖尿病微血管并发症的重要通路。现已开展1型及2型糖尿病动物模型上的ROCK抑制剂药理作用的研究。有研究者证实在2型糖丿录病大鼠模型屮应用人剂量法舒地尔(