AMPA受体与突触可塑性资料.ppt

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1、AMPARsandSynapticPlasticityAMPA受体与突触可塑性突触传递长时程增强(LTP)作为信息储存的客观指标,其机制十分复杂。海马CA1区LTP的机制。海马的兴奋性突触传递由谷氨酸受体介导。突触后膜上的兴奋性谷氨酸受体有两类,主要起作用的有NMDA受体和AMPA受体。Ca++浓度升高蛋白激酶的活化通过磷酸化使突触后AMPA受体的效能增高;通过突触前修饰使神经递质释放增加。通过这两条途径使突触后兴奋性增强,产生LTP现象。有看法认为:AMPA受体和NMDA受体共存于单个兴奋性突触上,两者在突触传递时协同作用。有人提出假设:认为突

2、触传递强度的改变可能是AMPA受体的插入介导的。Kullmann首次发现,NMDA受体可持续地与量子化释放的神经递质结合,结合量远超过AMPA受体与递质的结合量。AMPA受体和NMDA受体可能独立存在于兴奋性突触上。在成年大鼠海马部位确有部分突触只具有NMDA受体而缺乏AMPA受体。我们将这种只具有NMDA受体,缺乏介导快速兴奋性突触传递AMPA受体的突触,称为“静寂突触”。大鼠的大脑切片模型把大鼠大脑内的AMPA受体用荧光蛋白做了标记,跟踪AMPA受体的变化情况。一般情况下神经树突突起上的受体数量不到1%。在LTP发生时,AMPA受体会重新分布

3、到树突突起上。突触后膜上AMPA受体数量的变化可能是突触可塑性的机制之一。AMPA受体的分子结构与组成AMPA受体是由GluR1-GluR4四种亚型组成的复合物,每个复合物包括4到5个亚型。在成年大鼠海马兴奋性神经元细胞,大多数AMPA受体由GluR1-GluR2或GluR3-GluR4复合物组成。AMPA受体的迁移和定位通过受体的胞内C末端和大量胞质蛋白的相互作用来控制。含有PDZ(PSD95,DLG,ZO-1)结构域此结构域可与各种跨膜蛋白的C末端作用,形成功能性折叠物。由于GluR1和GluR2具有不同的C末端,决定了Glu受体亚型和Glu

4、受体蛋白作用是亚型特异性。AMPA受体对突触可塑性和稳定性的调节高频刺激诱导LTP产生,突触后膜去极化NMDA受体通道开放,Ca++进入细胞细胞内Ca离子持续升高Ca离子与CaM结合激活钙-钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)AMPA受体亚型GluR1磷酸化AMPA受体从非突触位点(细胞内或邻近的突触外膜)重新分布到突触部位。功能性AMPA受体可激活“静寂”突触,使其转变为功能性突触。AMPA受体通过与膜蛋白的相互作用,调节突触的可塑性和稳定性。NSF蛋白与AMPA受体GluR2亚型C-末端的相互作用引起膜表面AMPA受体分布密度降低以及影响A

5、MPA受体在突触后膜上的插入或移出。破坏AMPA受体通过胞饮和胞吐作用在细胞质和细胞膜表面循环。当存在兴奋性突触后电流海马CA1区锥体细胞的胞饮和胞吐作用受到破坏,突触后胞吐作用阻断,导致非激活依赖性AMPA受体介导的突触反应性下降,而NMDA受体介导的反应却不受影响阻断胞饮作用,可增加AMPA受体介导的突触反应,推测是由于AMPA受体持续插入突触胞质膜上引起的此外在神经元内注射抗-NSF抗体,阻断膜融合,可引起神经传导迅速下降。在将GluR1/4与GluR2/3亚型分开来建立亚型特定性模型进行研究的时候发现:AMPA受体通过构成性通路(cons

6、tructivepathway)和维持性通路(maintenancepathway)两种调节,插入和移出突触。构成性通路处于非激活状态时,没有突触可塑性形成。一旦激活,受体插入突触后膜引起AMPA受体数目增加迅速产生瞬间兴奋助于记忆的形成维持性通路始终处于激活状态,突触后膜上已存在受体的重分布这个过程中受体数目不增加也不减少,维持受体的转化。助于记忆的巩固同时AMPA受体亚型的组成,决定了突触上AMPA受体的插入或移出方式。含有GluR1亚型的受体依靠构成性通路在突触上分布。GluR1基因敲除大鼠不能诱导产生LTP。LTP诱导之后可检测到重新组合

7、的GluR1亚型的重分布GluR1亚型C-末端的突变,使其不能与PDZ结构域蛋白相互作用,从而阻止GluR1重新分布。因此,构成性通路和维持性通路的相互作用是突触持续调节和自我维持机制的关键。ReferenceRichardL.Huganir,RogerA.Nicoll.AMPARsandSynapticPlasticity:TheLast25Years.CellPress.October30,2013谢谢!

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