Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗(最终).ppt

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1、Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗血糖变化机制及胰岛素对血糖的调节胰岛素对血糖的调节——血糖去路增强，来源减弱促进葡萄糖进入肝外细胞加速糖原合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝内糖异生减少脂肪动员促进葡萄糖进入肝外细胞脂肪细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖，从而加速对葡萄糖的利用加速糖原合成，抑制糖原分解胰岛素磷酸二酯酶cAMP水解PKA失活糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制激活水解胰岛素通过激活磷酸二酯酶降低cAMP水平，使糖原合酶被活化，磷酸化酶被抑制从而加速糖原合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化胰岛素丙酮酸脱氢酶磷酸酶丙酮酸脱氢酶促进乙酰CoA生成胰岛素通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸

2、脱氢酶活化，加快糖的有氧氧化激活水解抑制肝内糖异生草酰乙胺磷酸烯醇式丙酮酸胰岛素抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而抑制糖异生磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶减少脂肪动员胰岛素激素敏感性脂肪酶脂肪动员减少葡萄糖分解胰岛素通过抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶减少脂肪动员而已葡萄糖分解获取能量抑制胰岛素抵抗及引发抵抗的相关因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗主要表现为胰岛素促进外周组织{肌肉、脂肪组织）摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需机体分泌较多的胰岛素方能代偿此种缺陷2型糖尿病发病机制之引发胰岛素抵抗的有关因素之代谢异常阻碍胰岛素信号转导胰岛素信号转导的任何环节出现障碍，均会使胰岛素的生理作

3、用减弱，导致胰岛素抵抗。（1）长期高血糖（葡萄糖毒性作用）（2）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）长期高血糖（葡萄糖毒性作用）慢性高血糖可通过两种机制引发胰岛素抵抗：①己糖胺途径强化②高血糖至细胞内二酰甘油（DAG）增多，后者为第二信使，可激活蛋白激酶C（PKC），PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡萄胺，用于蛋白翻译后的修饰，形成糖蛋白，在高血糖的状态下，此代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)增多，诱发胰岛素抵抗。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Gl

4、c-Nac)可使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子丝（苏）氨酸磷酸化位点糖基化，从而影响其功能使信号传导系统受阻。游离脂肪酸升高（脂毒性作用）脂毒性是指增高的游离脂肪酸(FFAs)浓度或增高的细胞内脂含量在致糖尿病形成中的作用。2型糖尿病患者及肥胖症患者空腹血浆FFA较不胖的正常人为高，餐后血FFA的抑制于2型糖尿病患者也受损。而试验表明血FFA上升伴有胰岛素抵抗出现。过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应，已有证据表明在以下水平引起胰岛素效应的缺陷：①葡萄糖被摄入肌肉组织②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖③糖原合成作用机制人类中也观察到FFA引起PI-3K活化受损大鼠接受游离脂肪酸

5、滴注甘油三酯及乙酰辅酶A含量增加激活PKC异形体IRS蛋白丝氨酸磷酸化阻碍胰岛素刺激的PI-3激酶级联反应活化葡萄糖转运障碍引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子（1）α肿瘤坏死因子（TNF-α）：主要由脂肪细胞产生，此细胞因子表达增加与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正相关。胰岛素信号通路之一：胰岛素→胰岛素受体→IRS（胰岛素受体底物）→PI-3K→AKT/PKB（催化丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白质磷酸化）→PKC→糖转运直接机制：TNF-α可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活一些丝氨酸激酶，从而增强胰岛素受体底物IRS-1、IRS-2的丝氨酸磷酸化。这些底物的磷酸化可引发胰岛素受体酪氨酸自

6、身磷酸化的减少及受体酪氨酸激酶活力的降低；另一方面又降低IRS与受体相接的能力以及与下游转导途径（如PI-3K）的相互作用间接机制：①TNF-α刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵抗②TNF-α可通过刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰岛素抵抗③TNF-α负调过氧化物酶体增生激活受体γ基因的表达，抑制PPAR-γ的合成和功能引发胰岛素抵抗的有关因素之细胞因子（2）瘦素：瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。瘦素促进脂肪分解，抑制脂肪合成，刺激糖原异生。作用机制：通过激活其受体一种酪氨酸激酶-2活化，后者激活信号转导和转录激活因子，再将信号下传。在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间

7、存在着交叉联系。肥胖发展为胰岛素抵抗、2型糖尿病的机制肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素。在2型糖尿病，肥胖独立地引起或与糖尿病协同加重2型糖尿病的胰岛素抵抗。其原因为：（1）肥胖者皮质醇分泌增加，研究表示，多种精神及躯体应激因子复合作用导致下丘脑垂体肾上腺负反馈调节紊乱（2）肥胖者外周淋巴组织胰岛素受体减少，亲和力降低（3）正常时脂肪组织的功能主要为储存及释放能量，并分泌一系列生物活性物质与神经系统胃肠胰腺共同调控摄食行为，物质代谢，保持能量平衡及内环境稳定