罗沙替丁临床研究综述.doc

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1、注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯申报生产资料2828.国内外相关临床研究资料综述盐酸罗沙替丁醋酸酯是由日本帝国脏器公司开发的胃溃疡治疗药，1986年首先获日本厚生省批准上市，到目前为止已经在德国等九个国家上市。适应证为：上消化道出血（消化性溃疡，应激性溃疡或出血性胃炎引起），也用于麻醉前给药。上消化道出血是内科常见的急症之一，上消化道出血的原因很多，消化性溃疡为首位原因，文献报道它在上消化道出血中占50%～64%[1,2]。正常的胃内酸性环境对消化性溃疡出血的止血是不利的，在有酸的情况下血小板聚集和凝血块的形成就会受到

2、抑制，同时胃蛋白酶及溶纤酶可以对血凝块产生溶解作用。有研究指出胃液pH值保持在4.5以上时止血效果好，pH值为7时最为理想，因此安全有效的药物治疗可以降低溃疡再出血率、手术率和死亡率。临床上常用的H2受体拮抗剂分四代：第一代西咪替丁（又名甲氰咪胍）、第二代雷尼替丁、第三代法莫替丁，罗沙替丁为第四代组胺H2受体拮抗剂，其生物利用度为该类药物中最高，是一种选择性组胺H2受体拮抗剂，为脂溶性药物，它在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转换成有活性的代谢物——罗沙替丁，它一方面能抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌，作用

3、强而持久；另一方面还可抑制胃蛋白酶的分泌。其抗胃酸分泌效力约为西咪替丁的6倍、雷尼替丁的2倍，且对血清胃泌素和泌乳素等无明显影响，显著及呈剂量依赖性地抑制胃酸分泌，还具有粘膜保护作用。罗沙替丁没有抗雄性激素的作用，并且不影响肝脏药物代谢酶，不干扰其他药物在肝脏内的代谢现将国内外相关的临床研究资料综述如下：国外有研究报道，健康自愿者或消化性溃疡病人单剂口服50mg盐酸罗沙替丁醋酸酯3h后基础胃酸分泌量减少大于90%。与安慰剂比较，早晚服用盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg可显著减少健康自愿者白天和夜间胃酸分泌量（超过75

4、%）。单剂给予150mg或者75mg，2次/天的盐酸罗沙替丁醋酸酯可显著减少24h和夜间的平均胃酸度。此外，当健康自愿者晚上服用150mg或300mg盐酸罗沙替丁醋酸酯后，24h和夜间平均酸度下降的程度相当于服用300mg雷尼替丁的下降水平[4]。国内曾对西咪替丁（甲氰咪胍）治疗上消化道出血进行临床研究，在给药方式上，采用四种方式：镜注、镜注+静注、静注及口服。通过研究结果对比表明，显效依次为镜注+静注>镜注>静注>口服[3]。参照国内外研究资料，综合考虑各种因素，将注射用盐酸罗沙替丁酯的规格拟定为75mg/安

5、瓿或75mg/20ml曲颈易折安瓿，1日2次，静脉注射给药。28.1临床药代动力学研究结果研究表明健康自愿者服用盐酸罗沙替丁醋酸酯3小时，血药浓度达峰值，给药44注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯申报生产资料28～7天血药浓度达稳态，并且罗沙替丁没有显著的蓄积，达稳态后，单次服用盐酸罗沙替丁醋酸酯，表观分布容积为1.7～3.2L/kg。药物半衰期（T1/2）为4～8小时，血浆清除率为21～29L/h[4]。肾功能异常患者或者是尿毒症患者，对盐酸罗沙替丁醋酸酯的吸收和健康受试者相比无差别，但是前者半衰期、达峰浓度和表观分布

6、容积显著下降，因此对于肾功能异常的患者来说须调整给药剂量和间隔[4]。28.2北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯临床药代动力学研究结果北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯，在健康志愿者中进行了低和高（37.5mg和75mg）两个剂量组单次给药的人体药物动力学研究,获得如下结果：健康受试者20人，分为两组，每组分别静脉推注给予37.5mg（将75mg注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于40ml生理盐水注射液中，缓慢静脉推注20ml）和75mg（将75mg注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于20ml生理盐

7、水注射液中，缓慢静脉推注20ml）盐酸罗沙替丁醋酸酯后，测得其活性代谢物罗沙替丁的t1/2分别为3.43±0.37h（均值±标准差，下同）和3.61±0.23h，AUC0-t分别为982±165ng·h/ml和1714±259ng·h/ml，AUC0-∞分别为989±169ng·h/ml和1728±259ng·h/ml，平均滞留时间MRT分别为4.35±0.56h和4.41±0.25h，总清除率CLtot分别为38.8±5.95L/h和44.3±6.85L/h，表观分布容积Vz分别为191±27.5L和232±

8、45.3L，稳态分布容积Vss分别为168±22.9L和196±35.2L。根据国外上市药物的说明书[5]，静脉给予75mg盐酸罗沙替丁醋酸酯后，5min时血药浓度为773ng/ml，t1/2为3.36h，本试验经静脉注射75mg盐酸罗沙替丁醋酸酯，5min时血药浓度为692±150ng/ml，t1/2为3.61±0.23h，与上述结果基本一致。试验前后对每位志愿者在医院进行了全面的身