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《临床医学毕业论文转化生长因子β及其受体smad信号通路与大肠癌研究进展.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、XX大学毕业论文转化生长因子B及其受体险如信号通路与大肠癌研究进展2014年6月25日转化生长因子P及其受体Smad信号通路与大肠癌研究进展【关键词】肠肿瘤；转化生长因子P；信号传递转化生长因子（transforminggrowthfoctorP,TGF卩）是一•类功能复杂的多肽类细胞因子超家族，包括TGF卩1〜5,几乎体内的所有细胞都能产生并存在其受体。它不仅具有抑制上皮细胞和造血细胞的增殖，促进细胞凋亡的功能，还对多种上皮性肿瘤细胞（如肝癌、肺癌、大肠癌、胃癌、乳腺癌及前列腺癌等）的体外增殖起负向调控作用［l］o体内多种细胞都可合成TGF卩，并通过分泌或旁分泌方式与细胞表面的膜受体结合而起
2、作用。研究发现不同的细胞株对TGF卩的反应不同，并且存在着逃逸TGF卩负调控的现象。因此，TGF卩在肿瘤的发生、发展屮是一-把“双刃剑二虽然TGF卩从抑癌作用转成促癌作用的机制以及转变阶段仍不十分清楚，但发现大肠癌患者存在TGF卩的高表达，与侵袭转移和预后密切相关［1〜4］。本文就近年来TGFp及其受体Smad信号通路对大肠癌的调控作用作一综述oTGF卩及其受体与信号传递TGF卩最初是从人血小板、人胎盘屮分离纯化而来，由于其可诱导正常大鼠肾成纤维细胞（NRN）转化为肿瘤细胞，因而命名为TGFP-TGF卩的活性结构是25KD的二聚体，由两条相同的12.5KD肽链依靠二硫键连接而成。TGF卩是一类
3、具有多种生物学功能的多肽类生长因子超家族，包括TGF卩家族、Vg相关家族、抑制素/激活素家族。其屮TGF卩家族有五种异构体，分别为TGF卩1、TGF卩2、TGF卩3、TGF（34、TGF卩5。戸前研究最为深入和活跃的是TGF卩1,其在细胞增殖与分化、间质形成、组织损伤修复、胚胎发育屮均起重要作用。TGF卩存在于人和哺乳动物的多种止常体细胞、造血细胞和胚胎细胞屮，许多转化细胞和肿瘤细胞均有TGF卩表达，其'I'TGF卩1占90%以上，活性最强。TGF
4、3受体（TGF卩receptor,邛R）广泛分布于正常和肿瘤细胞表面，是一种跨膜糖蛋白，由胞外配基结合区域、信号跨膜元件和胞内Ser/Thr激酶区
5、域组成oTGF卩糖蛋白受体有3种亚型，分别为邛RI、邛RII、邛RIII型。TPRI型受体分子质量为65KD；邛RII型受体分子质量为85110KD；邛RIII型受体分子质量为600KD,由2个分子质量为280〜300KD的亚基组成，对受体克隆和定序分析后发现，I型受体和II型受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶部位。I型受体要有II型受体同时参与才能与TGF卩1结合，而II型受体不需要I型受体的存在即可与TGFpi结合,但要有I型受体同时参与才能进行信号传递。III型受体为卩糖蛋白，其与TGF卩1有高亲和性，是TGFpi的界侧复合体，负责将TGF卩1呈递给受体分子，III型受体不直接参与信号的传递过程
6、［5,6］oTGF卩1作用机制与Smad蛋白结构TGF卩1无论是通过自分泌途径还是通过旁分泌途径，都要与TGF卩受体结合才能发挥作用。邛RI型和邛RII型受体都是由细胞外配体结合区和细胞内参与信号传递的具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性结构的区域所组成。有研究表明,T卩RI型和T
7、3RII型受体形成的男二聚体在TGF卩信号传导屮起主导作用。TGF卩1首先直接与T
8、3RII型受体结合，形成二元复合物。此时TGF»构彖发生改变，从而可被T
9、3RI型受体所识别并结合，形成T
10、3RIITGF卩T
11、3RI复合物。T卩RII型受体胞内区高度保守，具有使自身磷酸化的激酶功能，可将胞内区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，磷
12、酸化的T卩RI型受体将信号放大并进一步向后传递，从而进一•步作用于下游的Smad蛋白，产生相应的生物学效应［6,7,8］0Smad蛋白是由Smad基因编码的相对分子质量为42〜60KD的蛋白质分子，是TGF卩受体复合物的下游信号调节蛋白，存在于胞质屮，可将信号由胞膜传导至胞核调节转录［8］。目前,在哺乳动物中已发现8种Smad蛋白,从结构和功能上分为3个亚型。①受体调节性Smads(RSmads),包括Smadl,2,3,5,8,作为T卩RI激酶的底物，磷酸化活化后入核，转导特界性信号，调节特员基因的表达；②其介导性Smad(COSmad即Smad4),是不同亚型TGF卩诱导基因表达调控和随后
13、抑制生长必需的关键转录因子，能与RSmads相互作用，形成异聚体；③抑制性Smads(ISmads),包括Smad6,7,作用为阻断RSmads磷酸化活化或干扰RSmads和COSmad形成异聚体，抑制和削弱TGF卩信号传导，对Smad的信号转导通路发挥负调控作用。当T卩RI型受体被激活后，抑制性Smad才能与邛RI型受体结合。抑制性Smad与通路限制性Smad竞争性地与TpRI型受体结合，干扰通
