转化生长因子β及其受体smad信号通路与大肠癌

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1、转化生长因子β及其受体Smad信号通路与大肠癌【关键词】肠肿瘤；转化生长因子β；信号传递　　转化生长因子（transforminggroad信号通路对大肠癌的调控作用作一综述。TGFβ及其受体与信号传递TGFβ最初是从人血小板、人胎盘中分离纯化而来，由于其可诱导正常大鼠肾成纤维细胞（NRN）转化为肿瘤细胞，因而命名为TGFβ。TGFβ的活性结构是25　KD的二聚体，由两条相同的12.5　KD肽链依靠二硫键连接而成。TGFβ是一类具有多种生物学功能的多肽类生长因子超家族，包括TGFβ家族、Vg相关家族、抑制素/激活素家族。其中TGF

2、β家族有五种异构体，分别为TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3、TGFβ4、TGFβ5。目前研究最为深入和活跃的是TGFβ1，其在细胞增殖与分化、间质形成、组织损伤修复、胚胎发育中均起重要作用。TGFβ存在于人和哺乳动物的多种正常体细胞、造血细胞和胚胎细胞中，许多转化细胞和肿瘤细胞均有TGFβ表达，其中TGFβ1占90%以上，活性最强。TGFβ受体（TGFβreceptor,TβR）广泛分布于正常和肿瘤细胞表面，是一种跨膜糖蛋白，由胞外配基结合区域、信号跨膜元件和胞内Ser/Thr激酶区域组成。TGFβ糖蛋白受体有3种亚型，分

3、别为TβRI、TβRⅡ、TβRⅢ型。TβRI型受体分子质量为65　KD；TβRⅡ型受体分子质量为85110KD；TβRⅢ型受体分子质量为600　KD，由2个分子质量为280～300　KD的亚基组成，对受体克隆和定序分析后发现，I型受体和Ⅱ型受体具有丝氨酸/苏氨酸激酶部位。I型受体要有Ⅱ型受体同时参与才能与TGFβ1结合，而Ⅱ型受体不需要I型受体的存在即可与TGFβ1结合，但要有I型受体同时参与才能进行信号传递。Ⅲ型受体为β糖蛋白，其与TGFβ1有高亲和性，是TGFβ1的异侧复合体，负责将TGFβ1呈递给受体分子，Ⅲ型受体不直

4、接参与信号的传递过程［5，6］。TGFβ1作用机制与Smad蛋白结构TGFβ1无论是通过自分泌途径还是通过旁分泌途径，都要与TGFβ受体结合才能发挥作用。TβRI型和TβRⅡ型受体都是由细胞外配体结合区和细胞内参与信号传递的具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性结构的区域所组成。有研究表明，TβRI型和TβRⅡ型受体形成的异二聚体在TGFβ信号传导中起主导作用。TGFβ1首先直接与TβRⅡ型受体结合，形成二元复合物。此时TGFβ1构象发生改变，从而可被TβRI型受体所识别并结合，形成TβRⅡTGFβTβRI复合物。TβRⅡ型

5、受体胞内区高度保守，具有使自身磷酸化的激酶功能，可将胞内区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的TβRI型受体将信号放大并进一步向后传递，从而进一步作用于下游的Smad蛋白，产生相应的生物学效应［6，7，8］。Smad蛋白是由Smad基因编码的相对分子质量为42～60　KD的蛋白质分子，是TGFβ受体复合物的下游信号调节蛋白，存在于胞质中，可将信号由胞膜传导至胞核调节转录［8］。目前，在哺乳动物中已发现8种Smad蛋白，从结构和功能上分为3个亚型。①受体调节性Smads（RSmads），包括Smad1，2，3，5，8，作为TβRI激酶的底物，

6、磷酸化活化后入核，转导特异性信号，调节特异基因的表达；②其介导性Smad（COSmad即Smad4），是不同亚型TGFβ诱导基因表达调控和随后抑制生长必需的关键转录因子，能与RSmads相互作用，形成异聚体；③抑制性Smads（ISmads），包括Smad6，7，作用为阻断RSmads磷酸化活化或干扰RSmads和COSmad形成异聚体，抑制和削弱TGFβ信号传导，对Smad的信号转导通路发挥负调控作用。当TβRI型受体被激活后，抑制性Smad才能与TβRI型受体结合。抑制性Smad与通路限制性Smad竞争性地与TβRI型受体

7、结合，干扰通路限制性Smad与TβRI型受体的相互作用和磷酸化，从而抑制信号转导。TGFβ等刺激细胞后，抑制性Smad的mRNA转录被诱导，故在TGFβ信号转录中抑制性Smad系一种自身调节的负反馈信号［9］。TGFβ及其受体与大肠癌发生的关系前面提到TGFβ是一种抑癌因子，其表达或激活方面的缺陷及TGFβ受体（TβR）或受体后Smad蛋白水平缺陷，都可导致生长抑制作用消失而使细胞恶性增殖。TGFβ在肿瘤的早期阶段，由于其具有阻断生长周期的作用，可作为肿瘤抑制物；在肿瘤进展过程中，TGFβ可由肿瘤细胞和（或）其周围基质细胞产生，且细

8、胞因TGFβ的抑制增殖作用消失而出现优势生长；在肿瘤生长的晚期阶段，TGFβ作为肿瘤的促进因子，通过刺激血管生成，细胞