个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展.doc

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1、个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展【摘要】肿瘤是目前世界上危害人类健康的主要疾病之一，分子靶向治疗具有分子特界性和选择性，能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，同时减少对人体正常组织的损伤，是耳前肿瘤治疗领域发展的新方向。现对近年來个体化分子靶向药物在肿瘤治疗中的研究进展，冋顾各类分子靶向抗肿瘤药物的特点，提岀分子靶向抗肿瘤药物应用中的问题：如药物毒副作用、个休化治疗与生物标志物,以及疗效评价等。【关键词】分子靶向抗肿瘤药物；个体化治疗；生物标志物；疗效评价【中图分类号1R730.5【文献标识码】A【文章编号110

2、04-7484(2012)12-0043-02肿瘤作为常见病和多发病，传统治疗方法包括手段手术治疗、化疗、放疗。生物治疗作为一种新的治疗手段，逐渐被人们认识并接受。分子靶向治疗作为生物学治疗的一个方面，随着分子生物学的发展取得了长足的进步。分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy)是利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性，针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者某一个核昔酸的片段，设计相应的治疗药物。药物进入体内会特异地结合致癌位点发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细

3、胞［1］。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向药物能高效并选择性地抑制或杀伤肿瘤细胞，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。分子靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中占有越来越重要的地位。个体化药物治疗又称个性化治疗(Personalizedtherapy),是一种基于个体的药物遗传学和药物基因组学信息，根据特定人群甚至特定个人的病情、病因以及遗传基因，提供针对性治疗和最佳处方用药的新型疗法。在肿瘤疾病中，由于肿瘤的异质性和患者间的差异，临床上也常出现明显的药物个体反应差异，即使采用分子靶向药物也会产生用药不当或用药过度问

4、题，因此采用针对不同患者的“个性化”分子靶向药物治疗，就显得尤为重要［2］。1分子靶向抗肿瘤药物自从癌基因依赖模型思路被提出后，分子靶向抗肿瘤药物引起了研究者不断探究的兴趣，分子靶向抗肿瘤药物以肿瘤细胞的特异性为作用靶点，在发挥抗肿瘤活性的同时，也极大降低了对正常细胞的毒副作用。1.1抗EGFR分子靶向药物表皮生长因子受体(EGFR)对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。代表性药物主要分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKI),包括厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib),已被FDA批

5、准用于非小细胞肺癌、胃肠间质肿瘤以及胰腺癌等的治疗。TKI作用于EGFR的细胞内酪氨酸激酶区，阻止EGFR自磷酸化，阻断下行细胞信号的转导，从而发挥抗肿瘤作用。另一类是抗EGFR分子单克隆抗体，如西妥昔单抗(Cetuximab)＞马妥珠单抗(MaLuzumab)、扎鲁目单抗(Zalutumumab)等，其主耍机制是作用于受体的胞外区以阻断配体与英结合，可以与EGFR胞外受体功能区特异性结合，以阻断受体的激活及诱导EGFR的内吞，从而阻断下游信号转导。1.2VEGF/VEGFR分子靶向药物大量研究结果表明血管内皮生长因子

6、(VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF)及其受体(VEGFR)在肿瘤的生长和转移中起关键性作用，所以可以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号传导通路來控制肿瘤生长。代表性药为贝伐珠单抗(Bevacizumab),该药为重组人IgGl单克隆抗体，选择性屮和VEGF,阻断其对VEGFR1与VEGFR2的作用，产生破坏肿瘤血管,阻止肿瘤新生血管形成，缩小肿瘤体积，同时还能增加血管通透性以促使更多的化疗药物到达肿瘤部位，达到抗肿瘤作用［3］o1.3抗Her-2药物人表皮生长因子受体2(Hu

7、manepidermalgrowthfactorreceptor2,Her-2)是酪氨酸激酶受体家族最重要的成员Z—，调控肿瘤细胞的增殖、存活、黏附、迁移及分化。代表药赫赛汀(Herceptin)是一种针对Her-2蛋白的高纯度重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，可选择性地作用于人表皮生长因子受体2(Iler-2)的细胞外部位，通过将自己附着在IIer-2±來阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着，从而阻断癌细胞的生长［4］。1.4抗c-Met药物c-Met激酶是酪氨酸激酶受体家族成员之一，在多种肿瘤(如肺癌、结肠癌、

8、肝癌、胃癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等)组织中呈现异常的高表达、突变或活性改变。以c-Met激酶为靶点而开发的抑制剂对c-Met活化介导的下游信号通路以及c-Met依赖性肿瘤细胞株的增殖具有明显抑制作用［5］o1.5抗Bcr-Abl药物甲磺酸伊马替尼是靶向Bcr-Abl融合基因的小分子抑制剂，用于治疗慢性髓细