心肌细胞内质网应激探究进展

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1、心肌细胞内质网应激探究进展　　[关键词]内质网应激；心肌；未折叠蛋白反应中图分类号：R322.0文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）01_0048_03doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.19内质网应激是指由于某种原因导致细胞内质网内稳态失衡?生理功能发生紊乱的一种亚细胞器的病理过程?1993年，Brostom首次描述了内质网钙稳态失衡可导致蛋白质翻译停止，后研究发现最初的内质网功能紊乱可以导致一种进化相对保守的细胞应激反应，即未折叠蛋白反应（UPR）?启动UPR的目的是使细胞适应改变的环境，重新恢复正常

2、的内质网功能?这些适应的机制涉及到转录程序，一方面增强内质网中蛋白折叠能力相关基因的表达，另一方面促进内质网中相关蛋白的降解，从而去除错误折叠蛋白?如果这种适应性的改变无效，机体将会激活一种能够诱发表达编码宿主调节防御反应基因的转录因子来触发内质网介导的信号通路，即诱导细胞凋亡[1～3]?141心肌细胞内质网应激的研究现状心肌细胞缺血/缺氧?葡萄糖及营养物质缺乏?ATP耗竭?大量自由基的产生?钙超载及蛋白降解减弱等均可引起内质网功能障碍，从而触发内质网应激?目前研究发现，过度内质网应激可以通过蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）活化，真核生物翻译起始因子2（el

3、F2）磷酸化等途径诱导凋亡相关因子caspase_12?CHOP等活化，促发细胞凋亡[4，5]?蛋白质的折叠过程是一个会产生活性氧物质的氧化过程?活性氧物质可以以伴侣分子和以内质网为基础的钙离子通道为靶向目标，导致钙离子从内质网内释放到细胞质内，并释放内质网应激信号?从内质网释放的钙离子聚集在线粒体内，从而可以干扰电子传导链，使得产生更多的活性氧物质?这些由线粒体产生的活性氧物质可以更进一步加剧钙离子的释放，导致活性氧物质升至毒性水平?另外，内质网钙离子动态平衡的打破会干扰内质网内的蛋白质折叠过程，以及反过来导致内质网应激反应，致使未折叠蛋白反应和更多的活性氧

4、物质产生[6]?14值得关注的是，以化学诱导剂诱发内质网应激作为预处理能够增强心肌细胞对更强刺激的抵抗力，即产生预适应保护；通过转基因等方法使内质网分子伴侣等高表达也能产生强大的细胞保护效应，这些途径可能成为心肌细胞保护的重要手段?关于冠状动脉缺血再灌注的细胞损伤保护机制还有待进一步的实验研究以及临床证明?早期一些对缺血/再灌注损伤的研究多在脑组织中进行?比如，在缺血兔大脑中，未折叠蛋白反应的信号分子被激活，包括PERK，XBP1mRNA剪切等[7]?关于缺血预处理的实验显示GRP78对脑组织有保护作用[8]?基因序列研究显示一过性脑缺血增加了未折叠蛋白依赖基

5、因的表达[9]?除了脑组织，还有大量关于肿瘤和细胞株的研究[10，11]，当肿瘤细胞增长过快不能使灌注完全的时候就产生了缺血损伤?此时由于未折叠蛋白反应处于保护地位，故需要抑制未折叠蛋白反应[12]?目前，在心脏缺血/再灌注（I/R）损伤时内质网应激（ERS）未折叠蛋白反应已经研究得比较透14彻，其中主要有三类分子伴侣参与介导不同的通路：热休克蛋白家族（HSP）的糖调节蛋白GRP78；外源凝集素类的钙联接蛋白/钙网织蛋白；蛋白二硫化物异构酶家族中的巯基氧化还原酶?GRP78也称为BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白）是内质网中的主要分子伴侣?在生理情况下，BiP结合

6、于内质网膜上的受体蛋白PERK?IRE1和ATF6，使其处于失活状态?当未折叠蛋白与BiP结合增加时，导致BiP与受体蛋白结合减少，激活UPR?很明显未折叠蛋白反应在正常的心肌细胞以及处于病理状态的心肌细胞中都有着很重要的作用，所以需要我们对心肌细胞内部信号通路的机制进行更加深入研究?2内质网应激和炎症反应通路ZhangKezhong等[13]在细胞株水平发现ERS激活未折叠蛋白反应后，可进一步诱导炎症转录因子及炎症基因的表达，启动炎症反应加重细胞损伤，即ERS_炎症反应学说?这是继ERS可通过诱导细胞凋亡?氧化应激损伤机制后的一个新的机制，在神经系统疾病?糖

7、尿病及肿14瘤等疾病中研究较多?大量体外实验显示干扰内质网动态平衡和/或线粒体新陈代谢的病理条件会导致ERS并导致炎症反应的慢性激活?最近的资料显示ERS_炎症反应之间的分子链可能是由两个参与炎症反应的信号分子介导的NF_kb和JNK，即ERS_NF_kb?JNK_炎症反应机制[14，15]?炎症反应可以由代谢产物如脂类，糖类和细胞因子类的慢性积累激活?在很多的生理或病理状态下，这些刺激可以引起内质网应激反应，更进一步打乱细胞的代谢功能，然后产生更多的炎症反应?这种恶性循环可以使炎症信号通路发生障碍，在某些特殊细胞中表现为代谢紊乱，如巨噬细胞?胰腺细胞中的β细

8、胞及脂肪细胞?并且细胞内的钙离子和自由