文献报告三氧化二砷作用机制.ppt

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1、三氧化二砷通过直接与结合PML决定PML-RARa癌蛋白的命运ArsenicTrioxideControlstheFateofthePML-RARaOncoproteinbyDirectlyBindingPMLZhang,X.-W.etal.Science328,240-243(2010).1汇报内容背景介绍实验内容结果与展望2背景介绍三氧化二砷(俗称砒霜)是一种应用比较广泛的传统中药，由于其在急性早有幼粒性细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)治疗中显示出明显的效果

2、而受到全世界医药研究者的关注。2010年陈竺、陈赛娟院士领导的课题组应用化学蛋白质组学技术,成功解析其治疗APL的分子机制，该结果发表在Science上，受到业界关注。APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾经被认为是最为凶险的白血病之一。上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所的研究者通过长期实验最终使APL成为第一种基本可以被治愈的急性髓细胞性白血病。该实验首次揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点。该实验组发现三氧化二砷直接与癌蛋白PM

3、L端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化,继而发生SUMO化、泛素化修饰而被蛋白酶体降解,最终导致白血病细胞走向分化和凋亡,使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。主要内容三氧化二砷对于翻译后修饰降解的影响实验内容.研究了三氧化二砷与蛋白质相互作用三氧化二砷与PML以及PML-RARa相互作用研究EGFP-PML和EGFP-PML-RARa共定位研究PML与ReAsH相互作用体内试验：三氧化二砷结合在PML-R以及诱导该蛋白质结构域构象变化凝胶过滤显示砷结

4、合有道德PMR-R的产生的寡聚体，主要是八聚体As2O3诱导过后对PML结构的影响结果与展望结果：砷直接结合于引起APL的原癌蛋白PML-RARα上，导致PML和PML-RARα的泛素化和降解增加，从而达到治愈APL的目的。展望：确定PML是As2O3的直接靶点，为将来优化和使用这种古老的中药治疗白血病开启了新的方向。13