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1、辽宁医学杂志2010年第24卷第4期·201·三氧化二砷治疗白血病作用机制的研究进展中国医科大学(110001)李昕孙旭三氧化二砷(As2O3,ATO)是天然存在的一种剧体(p532mdm2)信号通路后p53表达增加,从而引发[6]毒物质,为中药砒霜的主要成分。20世纪70年代细胞周期阻滞和凋亡。As2O3也作用于凋亡相关我国学者首先使用As2O3治疗复发性和难治性急性的酶,ZIP激酶(ZIPK)是与死亡相关蛋白激酶有源早幼粒细胞性白血病(APL)并取得了良好的效果,性的促凋亡蛋白激酶,ZIPK能将促凋亡蛋白(Daxx)[1]发现A
2、s2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化。招募到PML原癌基因机构区(PODs),并在PODs上随着As2O3治疗白血病作用机制的研究的不断深识别并结合Daxx。同时,ZIPK也能结合并磷酸化入,是临床医学在白血病治疗方面有了突破性的进Par24,而Par24的存在又能够促进ZIPK与Daxx的展。在此就As2O3治疗白血病的作用机制作一综结合,这样,ZIPK与Daxx和Par24共同作用调节一述,并按细胞的生物学行为予以分类描述。个新的核凋亡通路。As2O3能够促进PODs形成并且增加ZIPK和PODs的结合,从而引发细胞凋[7]1
3、诱导细胞凋亡亡。另有研究表明,As2O3诱导HL260细胞凋亡111影响凋亡相关基因及其产物目前已经发现的与抑制Survivin基因表达、激活Caspase23蛋白的活[8210]与细胞凋亡相关的基因有30多种,As2O3可以调节性有关。As2O3通过抑制慢性粒细胞K562某些基因及其产物而诱导细胞凋亡。Bax的产物可(CML)细胞Evi21表达,从而激活c2jun氨基端激酶拮抗As2O3对人早幼粒白血病细胞系NB4和HL260(JNK)信号传导途径,促进细胞凋亡,这可能是[11212]细胞内的TF、PAI21和PAI22的表达。B
4、ax的基因产As2O3促进K562细胞凋亡的机制之一。物可拮抗Bcl22的作用,As2O3作用后可以下调Bcl2112线粒体途径2的表达,从而降低Bcl22/Bax基因比率引起细胞凋11211诱导线粒体跨膜电位变化位于线粒体内外[223]亡。p73在肿瘤细胞化疗敏感性中有重要作用,膜之间的多蛋白复合体(MPT),通过线粒体基质中[4]2+研究表明,As2O3与细胞外信号调节激酶抑制剂的Ca、pH和电荷形成线粒体跨膜电位,维持线粒联合作用显著提高NB4细胞的凋亡率,且p73是体内环境稳定,保证氧化磷酸化通路顺畅。日益增[5]p53失活
5、细胞中主要的凋亡基因,说明调节p73加的研究结果表明,无论诱导因素和细胞类型,线粒蛋白表达和功能可能会成为白血病治疗的一个新的体跨膜电位变化在细胞发生凋亡的过程中发挥重要分子靶位。p53是抑癌基因,其基因产物能抑制细作用。研究发现,细胞凋亡过程中可见线粒体膜电胞增殖、诱导细胞凋亡,As2O3作用后p53表达上位下降。线粒体基因组COX2的表达可能参与了[13]调,其可能机制为降低内源性Bcl22蛋白的表达或As2O3诱导NB4细胞凋亡的过程。提高Bax的表达,也可能As2O3作用于p532鼠双微11212调节谷胱甘肽氧化还原系统As
6、2O3作用的·202·辽宁医学杂志2010年第24卷第4期[20221]生化基础在于与含巯基的化合物相互作用,影响巯NF2κB的活化。另外,As2O3诱导HL260细胞基酶活性。谷胱甘肽氧化还原酶(GPx)和还原型谷凋亡过程中,ROS生成增加,抑制NF2κB活性,同时胱甘肽(GSH)两者都含有巯基,GSH是细胞在对抗下调其靶基因C2IAP2等的表达;然而,N2乙酰半胱氧化损伤时的关键物质。As2O3与GSH的巯基结氨酸(NAC)能阻断As2O3诱导HL260细胞凋亡过合,抑制GSH抗氧化和解毒功能或选择性抑制细胞程中ROS的生成,部
7、分阻断了NF2κB活性的抑[22]内活性氧类(ROS)的产生。研究表明,As2O3通过制。改变线粒体中的氧化还原状态,改变细胞内信号传[14]导,从而导致细胞凋亡。2促进细胞分化113活化半胱氨酸激酶家族半胱氨酸激酶从白血病的发病机制来看,主要为白血病的无(Caspases)即半胱氨酸蛋白家族,具有诱导细胞凋限增殖和分化受阻导致大量的幼稚细胞堆积,最后亡的活性。根据其在细胞凋亡中的作用可分为始动使正常骨髓造血受到明显抑制。因此,促进白血病caspase(csapase2、8、9、10)和效应caspase(caspase3、细胞分化
8、是白血病治疗的又一方向。砷剂作为一种6、7)两类。前者在凋亡诱导信号作用下结合特异新的诱导分化剂,不仅安全有效,而且在白血病的治[23]辅助因子而活化,并进一步活化后者。在As2O3诱疗中具有极大的潜力。在细胞分化过程中c2myc导凋
