负性共刺激分子在脓毒症中的免疫调节.pdf

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1、中华危重病急救医学2014年9月第26卷第9期ChinCritCareMed，September2014，Vo1．26，No．9·681··综述·负性共刺激分子在脓毒症中的免疫调节邵瑞李春盛脓毒症(sepsis)是临床常见的危重疾病，其发病率及病死变。Thl与Th2分别代表了促炎反应与抗炎反应，在无炎症损率均很高。在脓毒症的发生发展过程中，严重的免疫抑制是伤的情况下，Thl与Th2处于平衡状态，脓毒症时则可发生偏导致脓毒症患者病情恶化的重要因素。细胞毒T淋巴细胞相向于Th2的漂移，导致机体易于发生继发

2、性感染。近来研关抗原4(CTLA一4)、程序性死亡因子1(PD一1)及B、T淋巴究发现，Thl7与诱导性调节性T细胞(iTreg)在脓毒症中亦细胞因子(BTLA)等负性共刺激分子可负性调节细胞的增殖、发挥了重要作用[16-17]。随着脓毒症患者病情的加重，淋巴细胞分化及凋亡，可能在脓毒症免疫紊乱中发挥重要作用。现根计数和比例呈降低趋势，淋巴细胞凋亡可能是淋巴细胞减据国内外的研究进展，对脓毒症中CTLA一4、PD一1及BTLA少的主要机制。通过对脓毒症死亡患者的尸检发现，CD4+T细的免疫调节作用进行简

3、要综述。胞及B细胞发生了显著的凋亡[1。儿科与新生儿脓毒症死亡1脓毒症的免疫紊乱患者的尸检亦发现免疫细胞大量丢失E2o-2。这说明免疫细胞脓毒症是感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，其发凋亡在所有年龄段的脓毒症患者中普遍发生。病机制异常复杂，与内外毒素侵入、免疫反应及组织损害等脓毒症时的免疫紊乱涉及细胞因子、细胞亚群及细胞凋密切相关。从1989年由Bone等提出脓毒症综合征的概念到亡的改变。免疫系统与机体其他调节系统一样，存在正负两2012年脓毒症指南的制定，对脓毒症的研究经历了漫长而艰个方向的

4、调节。正是由于正负方向的精确调节，使免疫系统辛的过程，同时也是不断更新完善的过程。脓毒症患者通常不但可对抗外来病原菌，同时对自身不产生有害影响。脓毒有高热、呼吸衰竭甚至休克等临床表现，故既往理论一直认症时产生免疫紊乱，一种可能的原因是负向调节被过度激为脓毒症是一种失控的炎症反应⋯。然而在脓毒症动物模型活，对机体自身产生不利影响。负性共刺激分子如CTLA一4、及临床试验中发现，抗炎症药物的应用非但没有改善病情，PD一1及BTLA等在脓毒症的免疫抑制过程中发挥了重要的甚至在某些实验中还会造成动物死亡率明显

5、升高。通过对作用。脓毒症死亡患者的尸检发现，免疫损害导致的免疫功能缺陷2负性共刺激分子在脓毒症中的免疫调节可能是造成患者死亡的主要原因]。脓毒症时的免疫抑制逐T淋巴细胞充分活化需要识别由主要组织相容性复合物渐进入了人们的视线。脓毒症患者外周血抗炎因子白细胞介(MHC)一抗原肽提供的第一信号与共刺激分子提供的第二信素一l0(IL一10)浓度较对照组明显升高[63，使用免疫增强药物号。共刺激分子提供第二信号，从而诱导T淋巴细胞的活化治疗脓毒症获得了有益的结果]，在脓毒症动物模型中增强增殖[22]。共刺激分

6、子家族包括正性共刺激分子和负性共刺激机体免疫功能可明显提高其存活率_9_，这些研究结果进一步分子。正性共刺激分子以CD28为代表，主要作用是促进T淋支持了免疫抑制在脓毒症中发挥主要作用的观点。巴细胞的增殖、分化；负性共刺激分子以CTLA一4、PD一1及随着对脓毒症免疫功能紊乱研究的不断增多，其复杂的BTLA等为代表，主要作用是维持T淋巴细胞的免疫耐受及调节机制逐渐露出了“冰山一角”。细胞因子的改变在脓毒症凋亡。因为免疫抑制是脓毒症的重要特征，因此，研究脓毒症免疫紊乱中起重要作用。目前研究最多的促炎因子

7、是肿瘤坏患者负性共刺激分子的变化对揭示脓毒症免疫抑制的发生死因子一仅(TNF—)和IL一1，两者均可激活靶细胞并诱导更发展具有重要的意义。多的炎症介质产生】。脓毒症时抗炎因子IL一10亦明显升2．1CTLA一4在脓毒症中的研究进展：CTLA一4是由Brunet高6]。研究还发现，脓毒症患者IL一1B、IL一4、IL一6、IL一8等因等[23于1987年发现的，属于B7一CD28家族的负性共刺激分子的升高与后期病死率密切相关n。综合相关研究表明，有子，其与CD28具有高度同源性。CTLA一4主要表达于活

8、化的的脓毒症患者促炎因子与抗炎因子均迅速升高]，而有的患T淋巴细胞，其高峰在T淋巴细胞激活24h左右出现，而在者以抗炎因子升高为主l】或所有细胞因子均降低u。这可能静止性T淋巴细胞中几乎测不到]。B7—1(CD80)与B7—2与机体受免疫抑制的程度有关。(CD86)是CTLA一4的两个配体。CTLA一4与配体结合后抑制脓毒症时的免疫紊乱还涉及细胞亚群的改变及细胞凋T淋巴细胞增殖及细胞因子的产生，亦维持机体的免疫自稳亡。目前研究最多的是辅助性T细胞Thl与