负性共刺激分子pd-l1在卵巢癌免疫逃逸中的作用及其机制

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1、知SOOCHOWUNIVERSITY博士学位论文圓麗_论文题目负性共刺激分子PD-L1在卵巢癌免疫逃逸中的作用及其机制瞿秋®段研究生姓名张学光指导教师姓名免疫学专业名称肿瘤免疫研究方向2015年3月论文提交日期苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作

2、者签名：日期：苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，即：学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社)、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可以釆用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适用本规定。非涉密论文口论文作者签名：ft队农

3、日期：I知导师签名：一日期：、飞…负性共刺激分子PD-L1在卵巢癌免疫逃逸中的作用及其机制中文摘要中文摘要卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，发生机制及病因学尚未明确。近年来，随着肿瘤微环境在癌症发生和发展认识的加深，人们对于卵巢癌免疫逃逸机制的探讨成为该领域前沿课题。作为肿瘤免疫效应阶段的执行场所，肿瘤微环境内存在许多因素参与肿瘤组织与免疫系统的相互作用，包括局部效应细胞功能障碍、抑制性免疫细胞和细胞因子的负调节作用、抑制性配体受体反应以及肿瘤微环境中T细胞代谢活性的负调节等。研究显示，作为重要的一组参与免疫逃逸的B7家族负性共刺激分子在癌

4、组织中表达是肿瘤微环境中极为重要的一个特征，其中，PD-L1是近年来备受关注的负性免疫分子，称之为免疫卡控点（ImmuneCheckpoint），其通过抑制T细胞的增殖、细胞因子的分泌和促进T细胞的凋亡负性调控T细胞的免疫应答，在肿瘤免疫逃逸过程发挥着极为重要的作用。本文以免疫卡控点分子PD-L1为靶分子，以肿瘤微环境为切入点，借助组织学、细胞生物学、免疫学、动物学手段，探讨该分子介导卵巢癌的免疫逃逸的作用及机制。论文第一部分采用免疫组织化学方法检测了人卵巢癌组织中PD-L1分子的表+达（n=81），分析其和浸润肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、CD8T

5、细胞、细胞增殖抗原Ki-67的相关性。结果显示：①卵巢癌组织PD-L1分子的表达可分为胞膜为主型（9/81，11.11％），胞浆为主型（32/81，39.50％），胞膜胞浆混合型（13/81，16.05％），胞膜胞浆低/不表达型（27/81，33.33％）；②癌细胞不同部位PD-L1表达水平与FIGO分期和病理类型均无关（P>0.05），但低分化组癌细胞膜上PD-L1分子的表达高于中低分化组（P<0.05）；③在癌细胞胞浆PD-L1低/不表达组和中/+高表达组CD8T淋巴细胞浸润程度有差异（P<0.05），在癌细胞胞膜低/不表达组+和中/高表达组中

6、CD68细胞浸润程度有差异（P<0.05）。论文第二部分探讨了PD-L1分子在卵巢癌细胞上的表达及其意义。首先通过小分子干扰RNA（siRNA）干扰卵巢癌细胞株中PD-L1分子的表达来观察该分子I中文摘要负性共刺激分子PD-L1在卵巢癌免疫逃逸中的作用及其机制在肿瘤增殖、侵袭中所发挥的作用，并进一步验证卵巢癌细胞PD-L1分子介导的T细胞凋亡作用，进而在卵巢癌模型中评价干预PD-L1信号的免疫治疗价值。结果显示：①干扰卵巢癌细胞中PD-L1分子后肿瘤细胞的增殖受到抑制，侵袭能力明显下降；②在肿瘤相关巨噬细胞诱导下卵巢癌细胞膜上上调表达的PD-L1分

7、子+能促进CD8T细胞的凋亡，采用PD-L1单抗能阻断上述效应；③建立小鼠卵巢癌+ID8模型，成瘤小鼠肿瘤组织和脾脏中CD8T细胞均存在PD-1分子的表达，分别采用阻断型PD-L1单抗和阻断型PD-1单抗进行免疫治疗，和对照组相比，抗体治+疗组均能明显控制肿瘤生长，且伴有脾脏中CD8T细胞上PD-1分子的表达下调。论文第三部分探讨卵巢癌细胞上PD-L1分子的表达及其可能的调节机制。结果显示：①体外培养的SKOV3细胞中存在PD-L1分子mRNA的表达，但其蛋白质水平的表达不位于膜表面，而是在胞内，体内成瘤过程能上调SKOV3细胞膜PD-L1分子的表

8、达；②胞内细胞因子染色检测结果表明，卵巢癌组织来源的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可分泌IL-6、IL-10、TNF-、IF