非酒精性脂肪性肝病的药物临床试验：现状和未来.pdf

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1、·808·中华肝脏病杂志2013年l1月第21卷第l1期ChinJHepatol，November2013，Vo1．21，No．1l非酒精性脂肪性肝病的药物临床试验：现状和未来茅益民【关键词】脂肪肝；临床试验等。新近发表的荟萃分析，在总共6230项NAFLD／NASHDrugsclinicaltrialsofnonalcoholicfattyliverdisease：the临床研究中仅49项为RCT(30项针对NASH，19项针对presentandfutureMAOIq-min．NAFLD)，而其中仅23项被评估为高质量的研究。研究的[KeyworaslFattyliver；Clinica

2、ltrials药物涉及减肥药、胰岛素增敏剂、调脂药、降压药、抗氧化剂、[Firstauthor'saddress]DepartmentofGastroenterology,Renfi细胞保护剂、抗炎细胞因子、肠道微生态调整剂、针对细胞Hospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，凋亡靶向药等。因此，仅以目前非常有限的高质量研究数量，Shanghai200001，Cho~a研究所提供的证据是有限的。Email：maoyml1968@163．com(一)试验设计中存在的问题I．样本量：目前大部分NAFLD／NASH的药物临床试非酒精性脂肪

3、性肝病(non~cohoHcfattyliverdisease，验均为小样本量，且多数未报告样本量是如何估算的。考虑NAFLD)已是目前全球最为普遍的慢性肝病，尽管多数呈良到药物临床试验的统计学假设，需足够的样本量来证明某药性进程，但20％～30％的NAFLD患者仍可能出现肝损伤，“治疗有效”的假设是存在的，因此，除非详细阐述对照的选伴随炎症、肝细胞坏死和凋亡，其疾病谱中的非酒精性脂肪择、终点的选择、统计学的把握度等依据，我们有理由对试性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)有进展为肝验结论产生质疑。硬化甚至肝癌的风险[1-3]。此外，现有证据显示，独立于

4、肝损2．研究人群：在多数已发表的药物临床试验中，NASH伤程度，NAFLD患者肝细胞脂肪变的影响远大于肝脏病变患者是主要的研究人群，且多以组织学作为确定NASH的手段。本身，不仅使2型糖尿病发病率增加，使其与肥胖、糖尿病这样的选择符合临床治疗学的原则，因为NASH具有更大的等代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)密切关联、互为肝脏疾病进展风险，这类人群更应获得有效的药物治疗以阻止因果，还增加了心脑血管疾病及死亡的风险[4-61。因此，有效疾病的进展。进行药物干预以减少疾病进展就显得尤为重要。“研究人群”中存在的问题主要在于NASH的组织学界由于可提供确证某种药物治疗有效与否的

5、重要依据，药定。NASH诊断的金标准是组织学，这已达成共识。令人物临床试验已成为临床和转化医学研究中最重要、最关键的遗憾的是，即使普遍认为大泡性脂变、小叶炎症、肝细胞气组成部分之一，其研究结果不仅可提供NAFLD／NASH最佳球样变性和3带窦周纤维化是NASH组织学的典型表现，但治疗策略依据，更为重要的是，通过设计科学、严格质控的NASH的组织学定义学术界尚未达成共识。迄今，共提出了研究，可提供强有力的循证医学证据指导临床实践[7-91。因此，4种方法用于NASH的诊断：Matteoni、Brunt、Mender和重视并积极开展NAFLD／NAsH领域的药物临床试验，尤其Kleiner(NA

6、SHCRN)。同一患者如采用上述4种不同方是随机对照临床研究(randomizedcontrolledtrials，RCT)，法确认是否为NASH，诊断结果可能不一致。对于NASH的已成为迫在眉睫的工作。诊断，病理学家采用的最低诊断标准不尽相同，而且，各病一、NAFLD／NASH药物临床试验的现状理学家尚未统一对NASH关键病理学病变的确定。因此，在总体而言，全球范围内NAFLD／NASH的药物临床试NASH的药物临床试验中可能会错误人选一部分非NASH患验尚存在着诸多问题，包括研究质量、试验设计、研究终点者，从而影响研究结论。需提醒的是，除了组织学的界定外，对“非酒精”的界定也同样重要，因

7、为不少患者有饮酒行为。DOI：10．3760／cma．j．issn．1007—3418．2013．11．003另外，NAFLD／NAsH的临床表型非常复杂，有的患者基金项目：国家“十二五”科技重大专项(2012zxO930300卜伴随一个或多个MS组分，有的则不伴随。在已报告的研究中，001)；上海市科委课题(10411956200)少数将研究人群中界定为“非糖尿病的NASH”患者，而多作者单位：200001