非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展-论文.pdf

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1、々⋯n《0N癌CO症LO进GY展PR》OG2R0E1S4S．年Ma5y月201第4．lV201．卷12第，No3．3期综述非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展王汉萍张力#北京协和医院呼吸内科，北京100730摘要：肺癌居癌症相关死亡原因的第一位，大部分患者发现即为晚期，早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低，靶向治疗对于敏感突变者疗效好，但远期耐药不可避免；非小细胞肺癌(non—smalllungcancer，NSCLC)的免疫治疗是目前研究的热点，有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对ⅢB、Ⅳ期的疫苗包括L—BLP25、Belagenpumatuce1．L、EG

2、F疫苗、TG4010、Ta[actoferrin、多肽疫苗等。作为NSCLC术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE)．A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体，CTLA一4抑制剂Ipilimumab在鳞癌中显示了优势，其Ⅲ期临床试验正在进行中。PD一1／PD—L1在鳞癌方面虽有优势，但其安全性需要注意。关键词：肿瘤疫苗；非小细胞肺癌；免疫治疗；临床试验中图分类号：R734．2／R730．51文献标志码：Adoi：10．II877／j．issn．1672-1535．2014．12．03．09肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位得了显著的进展。目

3、前为止正在对研制出的多个癌原因¨。而肺癌中NSCLC占到85％左右，其发病症疫苗进行全球Ⅲ期临床研究。而且，一些针对免率高，且预后差J。而NSCLC患者中有70％在诊疫关卡途径的抗体类药物也正处于研究阶段。本断时已经为局部晚期或晚期，失去了手术根治的机文围绕NSCLC免疫治疗的热点，针对目前疫苗和会，而可以手术治疗的早期NSCLC的术后复发率免疫治疗相关最新进展进行总结和回顾。也在30％～40％。大部分NSCLC的治疗性癌症疫苗都是针对局对于局部晚期或晚期的患者，传统的一线铂类部晚期或晚期患者，但是也有少数临床研究着重于二联化疗有效率始终不能突破40％，而且化疗相

4、关NSCLC术后辅助治疗。下文将对此分别讨论J。副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来，在NSCLC治疗上分子靶向药物治疗取得了最1用于晚期和(或)复发性NSCLC的大进展，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疫苗(EGFR—TKI)和EML4一ALK融合基因抑制剂两1．1L-BLP25种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效L．BLP25是一个针对MUC1抗原的治疗性脂质性已经得到了充分证实，并被广泛使用，使得晚期NSCLC的中位生存时间得到显著提高。但这些靶向体癌症疫苗，由来源于MUC1基因的串联重复区域药物的远期获得性耐药不可避免]。其平均中位无中

5、分离出的25个氨基酸脂质肽组成J。MUC1是疾病进展生存时间(progression．freesurvival，PFS)一种糖蛋白，在正常腺体和癌细胞上均有表达，但也只有8～l0个月。因此，为NSCLC寻找更加安全两者中的表达不同，主要区别在于肿瘤进展时和有效的治疗方法始终是肿瘤学家不懈努力的MUC1的糖基化发生了改变。人T细胞识别出方向。MUC1糖基化改变后即激活，从而发挥抗癌作用。最近，NSCLC的疫苗治疗成为研究的热点并取Butts等人首先开展了一项随机ⅡB期临床试通信作者(correspondingauthor)，e—mail：zhanglipumch@a

6、liyun．conONCOLOGYPROGRESS，May2014，Vo1．12，No．3验⋯J，研究对象为ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者。这些的反义质粒以抑制疫苗的TGF—p表达。TGF．B患者经过一线化疗获得部分缓解(partialresponse，是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxiclymphocyte，PR)或疾病稳定(stabledisease，SD)后，使用疫CTL)激活的负调节物，可以诱导FoxP3l16]，能抑苗进行维持治疗。患者随机分为两组，免疫治疗组制反应性肿瘤免疫应答。因此，该疫苗主要通过下(88例)接受疫苗维持治疗+最佳支持治疗(best调T

7、GF一8的表达来提高局部免疫应答然后激活supportivecare，BSC)，对照组(83例)接受单纯NSCLC的系统免疫应答。BSC，免疫治疗组患者在疫苗接种前先接受单剂量Nemunaitis等人在Ⅱ～Ⅳ期NSCLC患者中首先开展了该疫苗的一项随机Ⅱ期临床试验¨1。该试的环磷酰胺(300mg／m)。主要终点为随机分组后验设计很独特，要求受试者的肿瘤体积≤125ml，的总生存期(overallsurvival，OS)。结果显示：免且没有骨转移和淋巴结转移。该研究共入组75例疫组的OS比对照组长，但没有统计学意义(17．4患者，共设计了三个剂量组(1．25×107

8、，2．5×