线粒体损伤与修复在帕金森病中的作用.pdf

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1、·９０６·中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０１５Ｊｕｌ；３１（７）：９０６～９网络出版时间：２０１５－６－５１１：２２网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０１５０６０５．１１２２．００４．ｈｔｍｌ线粒体损伤与修复在帕金森病中的作用邓婕，李怡芳，栗原博，何蓉蓉（暨南大学抗应激健康研究中心，药学院，广东广州５１０６３２）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１５．０７．０

2、０４酮、百草枯和代森锰。ＭＰＴＰ是一种脂溶性神经毒剂，能够＋文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０１５）０７－０９０６－０５迅速通过血脑屏障，经代谢产生具有毒性作用的ＭＰＰ，当＋中国图书分类号：Ｒ０５；Ｒ３２９．２４；Ｒ７４５．７０５ＭＰＰ经多巴胺转运体进入多巴胺能神经元后，被线粒体主摘要：帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种常见的中枢动摄取、浓集，特异性抑制复合物Ｉ，减少ＡＴＰ生成而使能量＋神经系统疾病，目前尚无有效的治疗方法。ＰＤ产生的原因耗竭，同时增加活性

3、氧的生成。此外，ＭＰＰ会降低体外线粒有很多，包括遗传、环境、衰老等，这些因素导致黑质多巴胺体活性和基因的表达，体内给予ＭＰＴＰ后可以观察到线粒体［４］＋能神经元退变有一共同过程：线粒体损伤与修复。该文综述基因表达和酪氨酸羟化酶的表达下降。ＭＰＰ进入线粒了引起多巴胺能神经元线粒体功能损伤的环境因素和遗传体，作用于线粒体复合物Ⅰ，导致细胞异常改变，例如ＤＮＡ因素，简述了线粒体修复途径（如自噬）对ＰＤ的治疗作用，断裂，从而激活一系列和细胞死亡有关的通路，包括ｐ５３和进而从线粒体保护的角度分析天然药物治疗

4、ＰＤ的研究现ＪＮＫ／ｃｊｕｎ信号通路的激活，可以诱导和转移Ｂａｘ到线粒体。状。Ｂａｘ的转移可以促进细胞色素Ｃ和凋亡促进因子从线粒体转移到细胞质。在细胞质中，细胞色素Ｃ参与了半胱天冬酶关键词：帕金森病；线粒体损伤；线粒体自噬；Ｐａｒｋｉｎ；ＰＩＮＫ１；依赖性的细胞凋亡途径。心磷脂；天然药物杀虫剂鱼藤酮是一种从植物根中提取出来的天然产物，被人们认为是安全的“天然农药”，广泛应用于农业上。但是，有研究发现鱼藤酮会引起中毒的症状，接近于人ＰＤ的帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＰＤ）是一种

5、多发于中老症状。小剂量鱼藤酮介导的大鼠ＰＤ模型中，存在线粒体膜年的神经系统退行性疾病，分为散发性和家族性两种。６５去极化、ｃａｓｐａｓｅ３激活和ＤＮＡ断裂，这些都和多巴胺能神经岁以上的人群患病率约为２％，且其临床发病率有增高的趋［５］元死亡有关。有研究发现鱼藤酮对ＰＣ１２细胞具有毒性势，严重危害了中老年人的身心健康，给家庭、社会带来巨大作用，可以诱导细胞凋亡，其机制可能与降低线粒体膜电位的负担。目前ＰＤ的机制尚不明确，许多研究表明，线粒体［６］［１］有关。损伤在ＰＤ的发病机制中起了主要的作用。中

6、脑多巴胺百草枯是农业中广泛使用的一种除草剂，可以导致黑质能神经元的线粒体质量明显小于周围非多巴胺能神经元的致密部多巴胺能神经元的选择性变性，产生ＰＤ重要的病理线粒体质量，导致中脑多巴胺能神经元对线粒体功能障碍更［２］特征。有研究表明，长期给予百草枯可以抑制线粒体复合物为敏感。到目前为止，对于ＰＤ的治疗药物以左旋多巴为Ⅰ，诱导产生ＲＯＳ，进一步导致多巴胺能神经元缺失。百草主，但长期应用会出现明显的不良反应或不同程度药效减枯聚集在线粒体，作为强有效的氧化还原循环物质，能将和退。近年来，天然药物在ＰＤ治

7、疗研究方面取得了一定的进氧分子相互作用的自由基转化为超氧化物和其他ＲＯＳ。百展，本文通过综述ＰＤ线粒体损伤与修复的机制，旨在为开草枯还可以通过与谷氨酸盐相互作用增加ＲＯＳ的生成，这发预防和治疗ＰＤ的天然药物提供一定的科学依据。一过程会生成一氧化氮合酶（ＮＯＳ），使ＮＯ进入多巴胺能神１线粒体损伤与帕金森病关系［７］经元，导致进一步的线粒体损伤。１．１环境毒素引起的线粒体损伤与帕金森病的关系现有代森锰被用作杀菌剂，可用于多种植物疾病治疗。但是研究表明，导致ＰＤ的线粒体复合物Ⅰ抑制因素主要有环境有研究发

8、现，代森锰和人类ＰＤ的发展有关，代森锰能够抑［３］因素和遗传因素。环境因素是最早被关注的，最为常见的制体内蛋白酶体的活性，抑制呼吸链中的线粒体复合物Ⅲ，是环境毒素１甲基４苯基１，２，３，６四氢蝶呤（ＭＰＴＰ）、鱼藤导致ＲＯＳ的生成从而损伤线粒体，可能会增加人类患ＰＤ的［８］风险。由上述可知，环境毒素引起的线粒体损伤如Ｔａｂ１收稿日期：２０１５－０３－１１，修回日期：２０１５－０４－１４所示。基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１４７３１１５）；教育部新世１．２遗传因