糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用

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1、《糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用》糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用急性细菌性脑膜炎是一种严重威胁人类生命健康的中枢神经系统（CNS）感染疾病。在美国，细菌性脑膜炎（BM）每年发病率为2-3/10万，每年约有2000人死于BM[1]；估计发展中国家发生率，死亡率更高；我国没有很可靠的统计学资料。1BM病原学及流行病学院外获得性BM80%以上由流感嗜血杆菌b型（Hib）、脑膜炎奈瑟球菌（Nm）、肺炎链球菌（Sp）所致，院内获得性BM多由革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌引起。年龄因素对致病的种类有明显影响，新生儿以大肠杆菌、B族链球菌、沙门氏菌，李斯特菌多见；在未接种Hib疫苗的国家，大于1月龄

2、至15岁儿童的BM致病菌主要是Hib、Nm、Sp,尤其5岁以下儿童多以Hib占首位，5岁至15岁多以Nm占首位；而在接种Hib疫苗的国家，Hib感染率大幅度下降，主要的致病菌为Nm,Sp；在成人BM中，Sp占第一位。此外，Nm和金黄色葡萄球菌也是较常见的病原菌。产单核细胞李斯特菌也是绝大多数国家成人BM的主要致病菌之一，尤其更常见于免疫功能低下的病人。2BM的预后尽管抗生素的应用在过去几十年取得了巨大进步，但BM预后仍不乐观。BM病死率高达25-33%，30-50%有永久性后遗症。儿童革兰氏阴性杆菌脑膜生存者后遗症发生率高达61%[2]。在儿童，Hib感染的BM，其所致听力障碍达38

3、%[3]。感知功能障碍、癫痫，运动功能损害都常可见。另外，一些幸存者出现永久性的视力损害（这可能是由于蛛网膜炎，持久的脑水肿，以及与视觉有关的脑皮层动脉栓塞引起视交叉损伤）[4]。脑膜炎后的运动障碍包括单、双侧下肢轻瘫，眼球运动功能减退，强直性轻瘫，脊髓引起的感觉障碍。生长迟缓，智力发育停止是儿童晚期BM并发症。并发症在Sp所致BM尤其严重。[5]最近对于成人BM并发症的调查引起了人们关注，比如：脊髓炎，蛛网膜下腔出血和经常发生的脑血管损伤；总的来说，75%的Sp所致成人BM都存在颅内并发症，而这是导致死亡的直接原因。BM的预后直接受脑脊液（CSF）中细菌及其抗原浓度的影响。因此，早

4、期合理应用抗生素是治疗BM最基本的手段。一个理想的治疗BM的抗生素，除了对致病菌有活性外，其穿透进入CSF后的浓度应足以达到最低抑菌浓度（MIC）的10-20倍，大多数的口服抗生素在蛛网膜下腔都不能达到有效的治疗浓度，只有红霉素，氯林可霉素和四环素少量的进入SCF。在整个疗程中，抗生素须要静脉注射，不要因病人病情改善而减低剂量，因炎症恢复时，血脑屏障通透性（BBBP）恢复正常，降低了药物的通透性和SCF内药物浓度；尽管早期应用抗生素，CSF达到无菌，在许多病人临床症状仍继续恶化。这也表明蛛网膜下腔的剧烈炎症反应是死亡率和致病率最重要的决定因素。3BM的病理生理学[678]BM病原菌的

5、毒力与其3种成分即荚膜，细胞壁和内毒素（即脂多糖：LPS）密切相关，革兰氏阳性菌的细胞壁和革兰氏阴性菌的LPS为BM的致病因素。BM的病理生理过程可分为三个阶段：（1）原体与宿主因素相互作用引起脑膜炎反应细菌侵入宿主引起菌血症，随血流经脉络丛进入CSF，因CSF防疫感染的能力极为有限，细菌进而在蛛网膜下腔大量繁殖。当每毫升SCF含有106个病原菌时，细胞迅速发生溶解，释放LPS和细胞壁成分。这些致病因素能刺激血管内皮细胞，脑膜巨噬细胞以及脑星形胶质细胞和小胶质细胞产生肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素1（IL-1）。TNF和IL-1能激活血管内皮细胞上的白细胞黏附受体，使白细胞黏附于

6、血管壁，释放蛋白水解酶，破坏了内皮细胞间的连接；还能激活花生四烯酸代谢酶类，促进前列腺素（PGs）产生，并可诱导血小板活化因子（PAF），血栓烷（TX）和IL-8的产生。（2）脑水肿上述结果造成内皮细胞损伤，BBBP增加和凝血机制激活等。BBBP增加，导致血浆蛋白和其他大分子进入CSF和血管源性水肿；大量白细胞进入蛛网膜下腔释放毒性物质，引起细胞毒性水肿。最终导致CSF动力学，脑代谢和脑血管自我调节障碍，引起脑水肿，颅内压升高和脑血流量减少。因脑缺血缺氧，葡萄糖无氧代谢增强，CSF中葡萄糖降低，进一步使血管通透性增加而加重脑水肿。(3)系统永久性损伤脑组织的缺血缺氧，最终导致神经原损

7、伤和不可逆转的灶性或弥漫性脑损伤。病原体感染与炎症反应过程少数遗传性末端补体（C5-C9）缺陷病人中得到证明。这些病人患流行性脑膜炎的机率较之正常人超过8000倍；然而，由于缺乏末端补体（C5-C9），不能形成膜攻击复合物，他们死亡率却低得多。即使很好地控制了感染，BM的早期并发症也可能出现。抗生素裂解病原体，裂解产物促使细胞因子释放引起炎症反应；虽然细菌对抗生素的耐药越来越多[10]，但是首剂抗生素仍有加重炎症反应的危险[13]。从理论上讲，作用于RNA