嗜酸性粒细的凋亡及对哮喘的意义.doc

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1、嗜酸性粒细胞的凋亡及对哮喘的意义杨晓莉（南昌大学抚州医学分院，344000）摘要：嗜酸性粒细胞（EOS）在支气管哮喘中起到重要作用，是参与哮喘气道炎症关键的效应细胞，其募集入肺并释放损伤性介质是气道炎症的中心环节。而在支气管哮喘炎症消退过程中，细胞凋亡是炎性细胞消除的主要方式。关键词：嗜酸性粒细胞；凋亡；支气管哮喘随着对哮喘发病机理的理解逐渐深入，哮喘的定义也在逐渐发展。1997年，美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）的专家组基于对哮喘发病机理的新认识，提出了支气管哮喘的新定义：支气管哮喘是肥大细胞、嗜酸性粒

2、细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和上皮细胞等多种细胞和细胞介质参与的呼吸道慢性炎症，这种炎症使易感者出现反复发作的喘息、呼吸困难、胸闷和咳嗽等症状，常在夜间或清晨发作。而其中嗜酸性粒细胞是参与哮喘气道炎症最主要的效应细胞，现就嗜酸性粒细胞的凋亡及其影响因素作一综述。一、嗜酸性粒细胞的凋亡特征及发生机制细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡，是生物体内存在的一种普遍现象，它与细胞坏死不同，它不是病理条件下自体损伤的一种现象，而是更好的适应生存环境而采取的主动死亡过程，它通过凋亡清除体内多余的或衰老的细胞，对于维持体内组织细胞的平衡和稳定具有

3、重要作用。（1）嗜酸性粒细胞凋亡特征嗜酸性粒细胞凋亡过程中的形态学变化同其他类型的细胞如：胸腺细胞、中性粒细胞等一样，也是一个连续的过程。首先，凋亡的细胞发生皱缩，细胞膜表面形成许多泡状突起，同时细胞核浓缩，核染色质致密，沿核膜形成新月形，然后泡状突起逐渐扩大缢断，脱离细胞，形成凋亡小体(apoptosisbody)，电镜下整个过程胞膜完整，胞浆内细胞器结构正常，胞内内容物没有释放到周围环境[1]。凋亡的嗜酸粒细胞DNA双链在核小体联结处逐渐断裂，形成一系列的180～200碱基对整数倍，在凝胶电泳中呈梯状图谱的核苷酸片段。形成凋亡小体的细胞被巨噬细胞和其

4、它细胞吞噬。（2）嗜酸性粒细胞凋亡的发生机制　对细胞凋亡的分子生物学及发育生物学研究发现，细胞凋亡作用环节包括以下4个方面[2]。（a）病毒、细菌作为损伤相关诱导因子，直接诱导受染细胞迅速凋亡，通过去除病原体赖以生存的环境，抑制其繁殖。已发现病原体可诱导产生肿瘤坏死因子(TNFα)、P53蛋白等凋亡刺激因子。（b）启动未受染的吞噬细胞对凋亡细胞的全新的异常敏感的识别方式，有利于未受感染的吞噬细胞有效杀灭病原体。（c）树突状细胞(DC)以吞噬受染凋亡细胞的方式捕捉、提呈抗原，产生特异性免疫清除病原体。（d）哺乳类还可通过细胞毒淋巴细胞特异性识别带有病毒抗原

5、的受染细胞，激活受染细胞的PCD机制，使受染细胞死亡，杀灭病毒。（3）影响嗜酸性粒细胞凋亡的因素：　（a）细胞因子目前已知白细胞介素5(IL-5)、IL-3、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是调节嗜酸性粒细胞成熟、分化、趋化、活化不可缺少的细胞因子，在调控嗜酸性粒细胞凋亡中亦发挥重要作用。Suzuki等[3]将外周血嗜酸性粒细胞和IL-5共同培养与未加IL-5组比较发现，加IL-5后嗜酸性粒细胞存活率明显增加，凋亡率显著降低，证实IL-5是抑制嗜酸性粒细胞凋亡的主要细胞因子。IL-3和GM-CSF受体与IL-5具有相同的β亚单位，这些细胞因子与

6、相应的受体结合后，通过酪氨酸激酶的激活途径，以剂量依赖方式抑制嗜酸性粒细胞的凋亡[4]。上述3种细胞因子抑制嗜酸性粒细胞凋亡的程度不一样IL-5>GM-CSF>IL-3。进一步实验研究证明[5]卵蛋白(OVA)致喘小鼠的嗜酸性粒细胞在体外培养时，若无IL-5或GM-CSF支持，在72h几乎全部凋亡，培养液中IL-3、IL-5或GM-CSF与维持嗜酸性粒细胞活动效应之间存在浓度依赖关系。（b）转化生长因子-β(TGF-β)TGFβ为一多功能细胞因子，可促进组织细胞功能，但通常抑制炎症部位浸润细胞的生长与活性。TGFβ可抑制EOS由骨髓细胞的分化。Alam等

7、[6]认为TGFβ是EOS存活的内源性负调控因子，TGFβ抑制EOS存活的机制可能为阻止促EOS生长因子的合成并诱导凋亡。他们发现TGFβ可抑制EOS合成GM-CSF和IL-5，但并不影响EOS细胞表面GM-CSFR的表达。中和性抗TGFβ抗体可延长EOS存活，而由EOS增多患者分离的EOS可检测出TGFβ的表达[7]，提示EOS可自分泌TGFβ。EOS产生TGFβ与细胞生成素间可能存在精细平衡，TGFβ可能为一造血调控因子，对抗细胞生成素的作用，使EOS发生程序化死亡[8]。除了抑制细胞因子合成及EOS存活，TGFβ还阻止EOS释放过氧化物酶，下调EO

8、S细胞株(Eol-1)CD23+的表达，表明TGFβ对EOS生长、分化、功能及存