顾乐怡激活代谢型谷氨酸受体1防止足细胞损伤(印刷).ppt

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1、激活代谢型谷氨酸受体1防止足细胞损伤顾乐怡上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科，分子细胞（肾病）实验室足细胞和神经细胞有相似之处NephrinexpressioninbrainSynaptopodinexpressioninbrainAsanumaK,etal.JCI2005;LiMetal.JPathol2011足细胞表达含有神经递质的囊泡以及囊泡相关的蛋白质；足细胞表达神经递质囊泡相关蛋白质Rab3A和rabphilin-3A；足细胞内存在含有谷氨酸递质的囊泡，这些囊泡和Rab3A，囊泡谷氨酸转运子以及囊泡质子泵共表达；在

2、蜘蛛毒素的作用下，足细胞分泌谷氨酸；AmJPathol2003;FASEBJ2006;JASN2009谷氨酸受体模式图NatureRevDrugDis2005足细胞存在有功能NMDA受体AmJPhysiolCellPhysiol2011阻断足细胞谷氨酸信号导致小鼠出现白蛋白尿GiardinoL,JASN,2009除了离子型谷氨酸受体外，足细胞是否表达代谢型谷氨酸受体？足细胞表达部分代谢型谷氨酸受体Group1Group2Group3MBrPoBrPoMBrPoBrPoMBrPoBrPoBrPoBrPomGluR1mGluR5m

3、GluR2mGluR3mGluR4mGluR6mGluR7mGluR8KI2012BALB/C小鼠肾小球表达mGluR1,5mGluR11234mGluR5Line1:brain;line2:glomeruli;Line3:differentiatedpodocytes;line4:undifferentiatedpodocytehippocampusmGluR1SynaptopodinMergemGluR1brainKI2012激活mGluR1诱导足细胞快速生成cAMP，激活CREB信号*Time(min)0306060Co

4、olprobe---+DHPG50µMp-CREBCREBTime(min)03060DHPG50µMKI2012DHPG诱导的cAMP信号依赖于腺苷酸环化酶以及mGluR1和5mGluR1WildmGluR1β-ActinRNAimGluR5WildmGluR5RNAiβ-ActinKI2012p-CREBCREBDHPGAIDA2-APBSQ22536----+---++--+-+-+--+controlDHPGmGluR1RNAi+DHPGmGluR5RNAi+DHPGMSOP+DHPGControlRNAi+DHPGp

5、-CREBDAPIKI2012激活mGluR1减轻ADR诱导肾病ControlADRADR+DHPGPASnephrinSynaptopodindesmin激活mGluR1抑制ADR小鼠足细胞凋亡WT-1ControlADRADR+DHPG体外激活mGluR1防止PAN和ADR诱导的足细胞减少和凋亡*****$#$#PANControlPAN+DHPGADRADR+DHPGCleavedcaspase3caspase3Time(hours)02448PAN50ug/mlβ-ActinControlPANPAN+DHPGClea

6、vedcaspase3caspase3β-ActinControlPANPAN+DHPG*DHPG通过mGluR1和5/cAMP信号防止足细胞凋亡ControlPANPAN+DHPGPAN+DHPG+ControlRNAiPAN+DHPG+mGluR5RNAiPAN+DHPG+mGluR1RNAiCleavedcaspase3DAPI我们的发现：足细胞表达有功能的mGluR1和5；激活足细胞的mGluR1和5防止ADR诱导的肾病；体外激活mGluR1和5防止PAN和ADR诱导的足细胞凋亡；其他研究小组的发现PulitiA,et

7、al.AmJPathol,2011mGluR1基因敲除小鼠出现白蛋白尿以及足突增宽WildtypeHeterozygousHomozygousPulitiA,etal.AmJPathol,2011mGluR1可能和一些裂隙膜蛋白相互作用蛋白组学的研究显示：α-actinin4和mGluR1共同作用；免疫共沉淀的研究显示：Nephrin可能和mGluR1直接相互作用；JNeurochem2009JPathol2011总结足细胞表达mGluR1和5基因和蛋白质；激活mGluR1/5诱导足细胞快速产生cAMP并激活CREB；DHPG

8、防止PAN诱导的足细胞凋亡,至少部分依赖于cAMP/PKA信号；足细胞中的mGluR1和5可能在维持足细胞正常的生物学作用中产生重要的作用；致谢倪兆慧教授钱家麒教授严玉澄教授梁馨月王丽华李肖瑛陶花高嘉元陈新宇ThisworkwassupportedbygrantsfromNa