代谢型谷氨酸受体第5亚型与脑梗死的关系

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1、代谢型谷氨酸受体第5亚型与脑梗死的关系【关键词】脑梗死　　脑梗死是目前我国中老年人群中的常见病、多发病。随着分子生物学技术的进展，对脑梗死的发病机制已经有了更加深入的认识，提出了自由基损害、兴奋性毒性、一氧化氮(NO)学说、亚低温疗法、能量衰竭学说、钙通道阻滞等理论。近来对谷氨酸受体介导的神经毒性研究较多，尤其在代谢型谷氨酸受体的研究上愈发受到重视，其中代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）与脑梗死的关系已受到普遍关注。　　1代谢型谷氨酸受体(metabotropicglutamaterecepto

2、rs，mGluRs)的分类　　谷氨酸是哺乳类动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，对突触兴奋性的传导起调节作用，在生理状态下参与许多生理功能的调节，如学习和记忆、神经系统发育等。在脑缺血、颅脑损伤、癫痫发作、神经变性疾病等病理过程中，谷氨酸也起着重要作用。目前将谷氨酸受体（GluR）按与配体结合后的效应的不同分为两类：离子型谷氨酸受体(inotmpicglutamatereceptors，iGluRs)，包括NMDA受体、AMPA受体和KA受体；mGluRs，mGluRs根据氨基酸序列的同源性

3、、药理学特性和细胞内信号转导机制的差异，又可将其分为Group-Ⅰ、Group-Ⅱ和Group-Ⅲ三组：（1）GroupⅠ13包括mGluR1和mGluR5，主要通过激活磷脂酶c(PLC)，促进二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成甘油二酰酯(DG)，导致胞内Ca2＋浓度升高；（2）GroupⅡ包括mGluR2和mGluR3；（3）GroupⅢ包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8均与腺甘酸环化酶(AC)系统偶联[1]。同一组内氨基酸序列的同源性为60%～80%,不同组之间有45

4、%的同源性。但mGluR5与mGluR1A氨基酸序列有最高的同源性(约87.1%)，且二者的药理作用及对激动剂的选择相同，故用药理学方法很难将它们区分开。　　2mGluR5基因结构　　1985年Sladeczek等首次报道Glu激活与G蛋白偶联的受体。1991年Houamed等从大鼠小脑的cDNA基因库中克隆出了mGluR1。1992年研究者将mGluR1制成探针，从鼠脑的cDNA文库中分离出了mGluR5[2]。mGluR5的cDNA长度是3918bp，编码1171个氨基酸残基，分子量为128

5、13289。mGluR5由三部分组成：第一部分是细胞外功能区,包括560个氨基酸残基,内有潜在化的糖基化位点,其N末端有信号肽;第二部分由7个疏水区在细胞膜处形成7个跨膜区,此区有261个氨基酸残基;第三部分是细胞内功能区,由350个氨基酸残基组成,其C末端有许多磷酸化位点及苏氨酸、丝氨酸残基,提示此区可能是调节受体几种激酶的作用靶标[3]。在人和鼠的mGluR5的第7个跨膜区之后和细胞浆内的末端分别插入50个和32个氨基酸残基，不引起GluR5的药理学特性的改变，从而将最初克隆出的mGluR5

6、命名为mGluR5a，将插入后的mG1uR5命名为mGluR5b，在成体鼠脑内mG1uR5bmRNA的表达高于mGluR5a[4]。　　3mGluR5的作用机制及其药理学作用　　mGluR5与G蛋白耦联，经过磷酸—13肌醇环路后，能激活各种第二信使的级联反应。目前已被证实的mGluR5作用途径为：mGluR5与G蛋白耦联后，激活PLC使细胞膜内PIP2水解，产生DG与三磷酸肌醇(IP3)，诱导蛋白激酶C的转位和激活，细胞内钙库释放增加，胞浆内Ca2+浓度持续升高，从而引起一系列生化反应如：（1）

7、各种降解酶释放，包括DNA酶、蛋白酶、磷脂酶等激活，引起DNA、蛋白质、磷脂降解，神经元变性坏死；（2）其他钙依赖性酶如一氧化氮合成酶的活化，一系列诱导基因的转录增强，生成特异性核蛋白作为核内第三信使进一步激活特异性的基因表达系统，并对基因表达进行调控，使短时的神经兴奋转变为持续的细胞内变化；（3）蛋白激酶C催化NMDA受体蛋白亚基的磷酸化，增加细胞外钙的内流,细胞内Ca2+水平进一步升高,产生或（1）或（2）的继发反应。路径（1）表明mGluR5在脑缺血缺氧的病理变化中是一个重要的始动因子，它

8、的神经毒性作用，是传统的神经生理学领域的共识。路径（2）则是近年神经生物学研究的最新发现，表明mGluR5可能参与了长时程增强效应(LTP)的产生与维持，在学习记忆的过程中扮演了重要角色。路径（3）提示mGluR5可能借助NMDA受体加强了上述两路径中的反应强度，受体间的相互作用也是受体发挥作用的重要手段，可见mGluR5调节学习记忆的功能中有一部分与NMDA受体有关[5]。　　mGluRs内源性激动剂是谷氨酸，选择性激动剂有t-ACPD、L-AP4、DCG-IV、L-SOP和L-CCG-I等。