哮喘气道黏液高分泌分子机制研究进展-论文.pdf

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1、重庆医学2014年3月第43卷第8期989·综述·哮喘气道黏液高分泌分子机制研究进展张法综述，李国平审校(泸州医学院附属医院呼吸一科，四川泸州646000)关键词：支气管哮喘；转化生长因子B；表皮生长因子受体doi：10．3969／j．issn．1671—8348．2014．08．035文献标识码：A文章编号：1671—8348(2014)08—0989—03支气管哮喘(以下简称哮喘)是由多种细胞及细胞组分参黏液的产生可能通过错综复杂的机制。首先IL一13刺激黏蛋与的慢性气道炎性疾病，以呼吸道炎性反应、气道高反应性、气白基因的表达依赖于IL-4Ra受体和STAT6。IL一

2、13与IL一4Ra道重塑为其主要特征，是当前世界面临的重要健康问题，其发结合导致STAT6磷酸化，从而下调FoxA2。FoxA2的表达可病率和病死率在逐年上升。哮喘黏液高分泌与气道重塑有关，抑制MUC5AC基因的转录，同时阻止黏液细胞的增生。相是哮喘气道上皮杯状细胞增生和黏膜下腺体肥大等病理生理反，IL一13刺激后的p—STAT6下调FoxA2的表达，因此能消除变化的结果_1j。黏液高分泌导致气道阻塞、肺功能下降和感染FoxA2对MUC5AC产生的抑制作用。并且可增加黏液腺细增加是严重哮喘发作面临的首要问题。尽管目前药物治疗对胞的数目[73。稳定性哮喘的临床管理有一定效果

3、，但对于重症哮喘及哮喘气IL一13调节黏液产生机制可能与TGF一62相关。Tadaki道黏液高分泌并无特异的有效的药物治疗方法，因此需要研究等l8用II一13刺激哮喘病人和正常受试者原代支气管上皮细发现治疗哮喘气道黏液高分泌新的药物治疗靶点。目前哮喘胞证明，IL-13能刺激TGF-~2产生。TGF-I]2的中和性抗体能黏液基础研究主要集中在炎性介质与相关的信号途径如何导部分抑制黏蛋白基因的表达。致黏液高分泌，并研究是否能通过抑制这些炎性介质及其相关TGF-~是一组由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、肾小球系信号通路以减轻黏液高分泌的临床表现，本文就这方面的研究膜细胞等多细胞产生

4、的25×1O。多肽生长因子，具有多种功进展作一综述。能，通过自分泌和旁分泌细胞，调节细胞分化、生长与细胞外基1哮喘气道黏液高分泌特点质代谢。TGF—G亚家族至少由6个结构相关的分子组成。在气道黏液分泌是开放性管状器官管腔的重要保护机制。人、鼠等哺乳动物的多种组织中均可检测到TGF一8及其mR—正常气道上皮分泌少量黏液，具有保护和润滑气道作用，是呼NA，但其各亚单位在不同组织中的表达有很大差异。吸系统固有免疫的第一道防线。其主要组成部分是黏蛋白，黏启动TGF-~信号途径，需要TGF-~家族配体通过活化的蛋白是一种含糖基化的大分子蛋白质，由气道上皮杯状细胞和横跨膜的丝一苏氨酸

5、激酶受体TGF-~I型受体(TBRI)和TGF-~黏膜下层的黏液细胞分泌，目前已有21种MUC在人类基因Ⅱ型受体(T~RII)来启动下游的信号通路。TGF-13信号要从细中被识别，就其特性可分为膜相关性MUC和分泌性MUC，其胞质转到细胞核内需要TGF-18信号传感器，被称为Smads。中分泌性MUC主要来源于气道上皮杯状细胞和黏膜下腺体在哺乳动物细胞群有8种不同的Smads(Smad1～8)，被分为3细胞，是构成细胞外黏液层的主要成分，气道黏蛋白主要包括种类型：(1)受体调节型Smads(R—Smads)，包括Smad1、2、3、MuC2、MUC4、MUC5AC和MUC

6、5B，其中MUC5AC黏蛋白5、8；(2)共同型Smad(Co—Smad)，即Smad4；(3)抑制型Smads主要表达于气道上皮杯状细胞，MUC5B主要表达于黏膜下腺(I—smads)，包括Smad6、7。Smads的结构大致相同，不同类别体，轻一中度哮喘患者主要产生富含MUC5AC黏蛋白的黏液，的Smads结构有一些不同并且影响其各自的功能。R—Smads致死性哮喘明显存在MUC5AC和MUC5B高表达。支气管哮直接与活化的TBRI受体复合物形成交互作用，使其c一末端丝喘患者气道重塑时黏液腺体病理性增生伴随着黏蛋白表达和氨酸基序的磷酸化。Smad2和Smad3调节活化

7、素和TGF-~分泌的病理生理变化，最终导致气道黏液高分泌和黏膜清除功信号转导，而Smad1、5、8调节BMP信号转导。当TGF一8受能下降导致黏液积聚，加重炎性过程，并且加重气道阻塞，导致体与配体相结合时，T~RII持续活化，与TBRI形成异质二聚体气流受限j。并且转磷酸化TpRI的谷氨酸合成酶区域，导致TRI活化并2转化生长因子(TGF)一~／Smad信号通路与哮喘气道黏液高磷酸化R-SmadsC一末端的丝氨酸基序，磷酸化的Smad2或分泌Smad3与Smad4形成异质二聚体，定位到细胞核内调节靶基哮喘炎性主要与CD4+T淋