噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病机制研究进展-论文.pdf

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1、中国小儿血液与肿瘤杂志2014年2月第19卷第1期JChinaPedia~BloodCancer，February2014，Vol19，No．1·47·DOI：10．3969／j．issn．1673-5323．2014．O1．012·综述·噬血细胞性淋巴组织细胞增多症发病机制研究进展任一帆贾国存噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，又称1．1．3FHL．3与Unc13D基因Uncl3D基因定位噬血细胞综合征(HPS)，1952年首次报道，具有多于17q25，编码蛋白Muncl3-4。Muncl3主要参与细脏器受损、病情进展迅猛、延误诊治病死率高的临床胞毒性囊泡与细胞膜的融合过程

2、，对细胞毒性颗粒特点。该病病因病机错综复杂，早期症状不典型，诊的出胞非常重要。Uncl3D突变不影响分泌性颗粒断非常困难，且病情进展迅速，许多患儿因早期不能的极化及分泌性囊泡与细胞质膜的对接，但损伤了明确诊断和及时治疗导致死亡。现对HLH分子生启动囊泡和接下来的溶酶体酶的释放，导致FHL一3物学基础及发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断及发生。治疗进行综述。1．1．4FHL-4与STX11基因该基因定位在染色1发病机制NK细胞和细胞毒T细胞介导的颗体6q24上，编码突触融合蛋白Syntaxinl1。该蛋白粒一胞吐途径的溶细胞作用是机体清除感染及肿瘤功能可能是将转运囊泡由细胞内区域转

3、运至细胞表监测的主要途径。此过程包括细胞毒颗粒形成、成面，参与NK细胞、CTL细胞的细胞毒性颗粒的胞吐熟，被运送到突触前膜，引发与突触前膜的融合，释过程，但其确切作用尚不明确4。。FHL4患儿的放颗粒酶引起靶细胞溶解。这一过程中任何环节的Syntaxinl1蛋白表达减低或缺失，同时存在NK细胞异常都会导致免疫系统难以清除病原体或衰老、死功能缺陷，但IL一12刺激可使NK细胞的异常脱颗粒亡组织细胞所形成的自身抗原，导致免疫系统受这的异常得到部分恢复J。些抗原物质持续刺激，使T细胞、单核巨噬细胞等1．1．5FHL5与STXBP2基因STXBP2基因与分泌大量细胞因子如IL一18，IL

4、—l0，IL一12，TNF-仪，FHL5的相关性于2009年由zurStadtU等首次报NF—KB等J，这些细胞因子可进一步激活机体的免道。该基因定位于染色体19p13．3-p13．2，编码产物为Muncl8．2，该编码产物主要在NK细胞、单核细胞疫系统，分泌更大量的细胞因子，造成恶性循环，最终因过量细胞因子的释放引起细胞因子风暴，导致和T细胞中表达，它和Syntaxinl1相互作用，在NK、CTL细胞细胞毒性囊泡转运至细胞表面的过程中起组织细胞的损伤和HLH的发生。1．1原发性HLH的分子生物学基础调节作用，其功能异常影响NK细胞细胞毒颗粒的胞吐，导致FHI_5的发生。1．1．

5、1FHL一1由Ohadi等于1999年首次提出。1．1．6Chediak．Higashi综合征1(cHS-1)与CHS1／位于染色体9q21．3．22的两个与细胞周期负调控相LYST基因CHS1基因与LYST基因所指为同一基关的基因CKS2和GAS1突变时，患者Thl细胞分泌因，即溶酶体运输调控因子。该基因定位于1q42．1-炎症因子下调障碍，导致巨噬细胞持续活化，这一过42．2，编码调节蛋白。该蛋白与囊泡转运的调节有程可能与FHL发病机制有关。关。其功能异常可导致细胞毒性颗粒不能正常1．1．2FHL．2与穿孔素基因穿孔素(PRF1)基因释放，NK、CTL细胞功能下降，使机体免疫

6、系统无法定位于10q21—22，编码穿孔素蛋白，PRF1基因突变清除病原体或衰老、死亡组织细胞所形成的自身抗可导致穿孔素表达下调，稳定性下降，从而影响穿孔原，而且由于这些抗原物质的持续刺激，T细胞、单素颗粒酶诱导靶细胞的凋亡和渗透性溶解，最终导核巨噬细胞分泌大量细胞因子，引发“细胞因子风致FHL2的发生。暴”，导致组织细胞的损伤和HLH的发生，此型作者单位：450003郑州市儿童医院血液科HLH即为CHS1。通讯作者：贾国存，Email：jgcbo@163．corn1．1．7格利塞里综合征Ⅱ与RAB27A基因RAB27A·48·中国小儿血液与肿瘤杂志2014年2月第19卷第1期J

7、ChinaPediatrBloodCancer，February2014，Vol19，No．1基因定位于15q21，编码一个鸟苷三磷酸酶(GTP)。由于被EBV感染的B细胞数量较少，有可能延迟了该酶与活化T细胞中细胞毒性囊泡出胞过程有关，EBV特异性杀伤T细胞的出现及功能成熟，被EBV该基因突变可使囊泡与免疫突触处细胞膜融合障感染的淋巴细胞因此增殖、活化，释放细胞因子，激碍，损害淋巴细胞细胞毒性颗粒胞吐过程j，导致活单核巨噬系统吞噬血细胞及侵润组织器官造成免淋巴细胞功能障碍，无法