继发性噬血细胞综合征发病机制研究进展.pdf

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1、·158·中国小儿血液与肿瘤杂志2014年6月第19卷第3期JChinaPediatrBloodCancer，June2014，Vol19，No．3DOI：10．3969／j．issn．1673—5323．2014．03．012·综述·继发性噬血细胞综合征发病机制研究进展孙青谢瑶赵卫红综述华瑛卢新天审校近些年，对噬血细胞综合征(hemophagocytic某种感染诱因作用下或者无诱因即发病。lymphohisti0cytosis，HLH)发病机制研究的热点多集越来越多的研究证实在继发性HLH的患儿中中在家族性噬血细胞综合征(familial存在着上述基因的杂合突变或者某种单核苷酸多态h

2、emophagocyticlymph0histi0cyt0sis，FHL)及相关免疫性(Singlenucleotidepolymorphism，SNP)，使得这类缺陷病的基因突变方面¨引，对继发性HLH的关注患儿可能有易感性，遇到强烈的诱发因素后通过与较少。而越来越多的临床资料报道，继发性HLH的FHL类似的机制而发病。Zhang等在2008年发表发病率远远高于FHL，除了以往熟知的EBV、CMV的研究中，检测了无血缘关系的18例幼年特发性关等病毒感染外，像利什曼原虫、甲型流感、斑疹伤寒节炎全身型继发MAS患儿MUNCI3D基因序列，既及其他人畜共患病等少见病原体也可以是HLH发往检

3、测过这18例患儿不存在PRF1基因的突变，以生的诱发因素J，多种结缔组织病都可能并发无血缘关系的73例单纯幼年特发性关节炎全身型HLH，即巨噬细胞活化综合征(Macrophageactivation患儿和229例健康人为对照，结果显示2例MAS患syndrome，MAS)[sl，T细胞或NK细胞来源的淋巴瘤儿中存在MUNC13D基因的纯合突变，突变导致了及白血病同样可并发HLH_6J。继发性HLH的诱发外显子9的异常拼接，在单纯幼年特发性关节炎全因素多样，与FHL的鉴别困难，治疗效果及预后又身型及正常对照人群中没有检测出MUNC13D基因差别很大，部分患儿仅对症治疗即可痊愈，部分的突变

4、，同时检测出在剩余的16例继发性HLH患需要应用HLH．2004方案才能控制，而还有部分患儿中有9例(57％)存在完全相同的12种SNP组儿甚至需要像治疗FLH那样采用造血干细胞移植合，进一步研究发现这12种SNP组合是从一条单才能挽救性命J，给临床工作带来困难。因此，本倍体上遗传的，这种组合在单纯幼年特发性关节炎文拟对继发性HLH可能的发病机制进行初步探讨，全身型患儿中出现的几率仅为8．2％(6／73)，正常以期对继发性HLH的临床诊治提供帮助。健康对照中为12％(27／229)，远远低于MAS患儿。1FHL相关基因的杂合突变或单核苷酸多态性与另外，有6个患儿还在MUNC13D的另一

5、条等位基继发性HLH的发病有关到目前为止，在FHL的因上发现有其他的SNP，提示MUNC13D基因的某发病机制研究中，已经明确有五个致病基因及四个个或某些SNP可能与继发于幼年特发性关节炎全与HLH相关的免疫缺陷病基因，分别是位于染色体身型的MAS发生有关。Vastert等¨检测了56例10q21-22的PRF1(FHL2)、17q25的MUNC13D幼年特发性关节炎全身型(其中15例病史中并发(FHL3)、6q24的STX11(FHL4)、19p13的STXBP2过MAS)患儿穿孔素基因突变的情况，结果显示有(FHI5)、9q21．3—22的Unknown(FHL1)、15q21的2

6、0％(11／56)患儿存在穿孔素基因的杂合错义突RAB27A(Griscellisyndrome)、Xq24-26的SH2D1A变，其中Ala91Val的发生率尤其高，在并发MAS的(XLP1)、Xq25的XIAP(XIXr2／X．1inkedHLH)以及患儿中占20％，在没有并发MAS的患儿中占lq42．142．2的IJYsT(Chediak—Higashisyndrome)⋯。9．8％，而在超过4000例的正常对照人群中只有除了涉及性染色体的基因外，其他基因引起的都应1．0％～5．5％¨，进一步还发现1例患儿存在此突是常染色体隐性遗传性疾病，临床上也观察到上述变且正在并发MAS时检

7、测其NK细胞穿孔素水平基因的纯合突变或者双重杂合突变的FHL患儿在是明显降低的，提示在幼年特发性关节炎全身型患儿中存在Ala91Val是并发MAS的一个高危因素。作者单位：100034北京，北京大学第一医院儿科2NK细胞数量减少与继发性HLH发病相关通讯作者：赵卫红，Email：zhaowh3212@126．CORINK细胞杀伤活性降低是目前HLH诊断的公认指标中国小儿血液与肿瘤杂志2014年6月第19卷第3期JChinaPediatrBloo