丙型肝炎病毒与胰岛素抵抗的研究进展-论文.pdf

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1、北京医学2013年第35卷第12期·1029·．综述．丙型肝炎病毒与胰岛素抵抗的研究进展刘松涛戴璐2孟庆华i研究显示丙型肝炎病毒(HCV)与2型糖尿病之(Dhosphatidylinositol3一kinase，PI3K)结合，然后激间存在联系Ⅲ．慢性HCV感染者糖尿病患病率明显活蛋白激酶B(PKB／Akt)，诱导葡萄糖转运体(g1u—高于普通人群[21Moucari等[31调查了600例慢性病毒cosetransporter．GLUT)易位，含GLUT4的囊泡从细性肝炎患者．其中500例为慢性HCV感染，1

2、00例胞内易位到质膜．增加葡萄糖的摄取来防止血糖和为慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染．在462例非糖尿胰岛素异常升高。胰岛素的生理功能主要是通过两病的慢性丙型肝炎(chronichepatitisC，CHC)患者中条信号途径完成．其一是丝裂原激活蛋白质激酶路胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)的发病率为径．其二是胰岛素一胰岛素受体一受体底32．4％，并与代谢综合征、基因1型和4型、显著纤维物一PI3K／Akt—GLUT14信号系统其中第二条途径化、严重的脂肪变性相关。即使已行肝移植的CHC是最

3、主要的生理作用途径。患者．糖尿病发病率也高于因其他肝病行肝移植者。三、HCV患者IR的发生机制Naing等通过对35篇研究HCV感染与2型糖尿病HCV基因约有9．6kb大小．能够翻译出10个关系的文献进行Meta分析．认为HCV感染与2型结构和非结构基因蛋白．帮助病毒复制并损害宿主糖尿病密切相关，但也指出因为存在一些混杂因素，机体。核心蛋白参与核衣壳的形成。NS3蛋白为病毒仍需要进行更大规模的前瞻性研究蛋白酶和HCV—RNA螺旋酶．NS5蛋白为一、IR的概念和诊断HCV—RNA指导的RNA多聚酶．目前认为其与

4、IRIR作为糖尿病发病的前期阶段．是正常剂量的密切相关翻核心蛋白使过氧化物酶增殖物激活受体胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态机体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor，PPAR)28尤其是肌肉、脂肪组织对胰岛素不敏感，使胰岛素促功能降低．导致IRS一1／2的低磷酸化和Akt的磷酸进葡萄糖摄取和利用的效率下降．机体代偿性分泌化[61。HCV核心蛋白能够损害PI3K的P85亚基．使过多胰岛素产生高胰岛素血症．以维持血糖的稳定胰岛素信号通路受损从而引起IR【7JNS5

5、A诱导内质IR被普遍认为是代谢综合征的发病核心．与糖脂代网应激．上调蛋白磷酸酶2A．从而下调Akt影响胰谢紊乱、高血压、肥胖等密切相关。从胰岛素激发至岛素作用．发生IRt81。完成，任何一个环节异常均可发生IR。正常血糖胰IRS一1的丝氨酸磷酸化能同时降低胰岛素刺激岛素钳夹技术是诊断IR的金标准．但操作复杂．的IRS一1的酪氨酸磷酸化和PI3K的激活降低下游1985年由英国牛津大学首先提出稳态模型法的胰岛素信号和靶组织的胰岛素敏感性IRS一1含(homeostasismodelassessment，HOMA)

6、．并逐渐发展有很多可能被磷酸化的丝氨酸残基，如307Ser、为稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)．612Ser和632Ser肿瘤坏死因子一st(TNF一0【)是一种HOMA—IR=空腹血糖水平(mmol／L)x空腹胰岛素水单核因子．主要由单核细胞和巨噬细胞产生．其为平(mlU／L)／22．5，HOMA—IR>2．7被诊断为IR。IRS一1307Ser磷酸化的主要刺激物。HCV感染早期．二、胰岛素的生理作用途径TNF一0l升高，下调Akt活性。从而引起IRtgl。抗病毒胰岛素与靶细胞表面受体的一亚基结合．

7、通过治疗有应答的患者．肝细胞IRS一1和IRS一2表达增构象变化导致细胞受体的细胞质域(B一亚基)自身加并伴随胰岛素敏感性增强。HCV通过蛋白酶体降磷酸化．激活内在的酪氨酸激酶活性．进而激活胰岛解IRS一1也能直接促进IR。由于307Ser残基的磷酸素受体底物(insulinreceptorsubstratesIRS)一1、IRS一2的磷酸化．激活胰岛素信号通路下游的化合基金项目：佑安肝病艾滋病基金(BJYAH一2011-078)1．首都医科大学附属北京佑安医院重症肝病科(邮编100069)物。酪氨酸磷酸化的

8、IRS一1与磷脂酰肌醇3一激酶2．北京大学深圳医院通讯作者北京医学2013年第35卷第12期化需要同时激活C—Jun氨基末端激酶(C—JunN—te卜重要角色，然而最新的研究显示PPARc~在IR中所minalkinase，JNK)和抑制剂KB激酶B，TNF—和血起作用更大。大部分啮齿类动物实验显示．PPAR仅浆游离脂肪酸均有此作用研究显示．转染HCV通过减少非脂肪组织异位脂沉积和循环脂肪酸、甘NS