乙型肝炎病毒致肝细胞癌发生机制研究进展-论文.pdf

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1、肝壁杂O14年7月第17卷第4期_，∞础)z，Ju1．2014．vo】．17N0．4·437··综述·乙型肝炎病毒致肝细胞癌发生机制研究进展郭恩爽综述，周福元审校【摘要】肝细胞癌(Hcc)的发生与乙型肝炎病毒(HBv)感染密切相关。HBV感染所致的炎症反应、HBVX基因及其产物x蛋白、核心启动子突变、前s2区突变、剪接特异性蛋白等均可能参与HCC的发生发展。【关键词】肝细胞癌；乙型肝炎病毒；发生机制DOI：10．3969~．issn．1672-5069．2014．04．031HepatitisBvirus—associatedme

2、chanismsofhepatocellularcarcinomaGuoEnshuang,ZhouFuyuan．Departmentoflnfec—tiousDiseases，NanfangHospital，AfiliatedtoSouthernMedicale，Guangzhou510515China【Abstract】TheinfectionofhepatitisBvirus(HBV)playsanimportantroleintheoccurrenceofhepatoce11ularcarcinoma(HCC)．Multip

3、lefactorsmaybeinvolvedinthehepatocarcinogenesisofHBV—relatedHCC，suchasinflammatoryresponse，HBVXgeneanditsprotein，themutationofHBVcorepromoterandpre-S2genes，HBVsplicedproteinandSOon．Wewilldiscusssomeprogressesinthisfield．【Keywords】Hepatocellularcarcinoma；HepatitisBviru

4、s；Mechanisms肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是世界范围内肝细胞的生长失控131。总之，乙型肝炎肝硬化所涉及的持续炎发病率最高的恶性肿瘤之一。近年来随着分子生物学、流行性变将通过多步骤的综合程序促使HCC的发生。病学、病毒学、遗传学等的研究进展，普遍认为，HCC的发生2HBVX蛋白(hepatitisBvirusxprotein。HBX)与HCC是一个有多因素参与多步骤协同的复杂过程，如肝炎病毒感HBV可通过多种途径引起HCC的发生。HBV可通过与染、长期酗酒、食用黄曲霉毒素污染的食物以

5、及饮用蓝绿藻人体染色体整合，诱导正常染色体发生缺失、突变，导致染色类毒素污染的水源等ll1，而其中乙型肝炎病毒(HepatitisB体不稳定，从而引起肝细胞癌变；HBV可激活原癌基因，诱virus，HBV)的感染扮演着十分重要的角色。不管是HBV感导抑癌基因发生基因突变，从而促进癌变的发生；另外，HBV染引起的肝炎肝硬化，还是分子水平的整合突变都与HCC基因x区所编码的HBx也在HCC的癌变过程中发挥着极的发生有着比较密切的关系。因此，明确HBV导致HCC的其重要的作用[51。机制对预防、诊断和治疗肝细胞癌具有非常重要的意义。HB

6、VX区是HBV结构和功能上重叠最多的区段，X基1HBV相关性肝硬化与HCC因位于核苷酸1374～1836，是HBVDNA开放阅读框中最小肝硬化是HBV相关性HCC发生的主要危险因素，肝硬的基因，所编码的HBX约含154个氨基酸，分子量约17化患者5年内有15％～20％的患者是以HCC为第一死亡原因kDa，全长的HBX由N一端1／3负调节区和C一端2／3反式激的。肝硬化引起HCC的进程主要是由炎症反应所介导的。炎活或共激活区两个功能区构成。HBX本身无DNA结合活性，症反应导致肝细胞死亡和再生过程重复进行，使肝细胞增殖而是通过活化一

7、些反式作用因子，使其结合于自身的或异源的循环率大大增加，肝细胞周期进程加快的持续刺激，最终超的启动子或增强子上，发挥其转录水平的反式调控作用。出宿主肝细胞DNA的适应能力，引起基因突变，宿主基因中在大部分HCC中可见HBVDNA的整合常发生于HBV一些关键的变异的累积，最终导致肝细胞转化为恶性克隆。在DNA链末端的两个直接重复序列(directrepeats，DR)，而X炎性肝脏组织中存在的单核细胞可在局部产生活性氧，这种基因紧邻DR序列，因此整合也常发生于X基因及其附近。X活性氧也可促进肝细胞的恶性转化。同时肝纤维化破坏了肝基因

8、可能通过整合使P16基因序列变异，引起P16基因表达脏正常的框架结构，细胞与细胞间的交互作用加剧，最终导致缺陷，导致其G1～S期滞留和抗增生效应丧失。X基因可能通过整合直接激活原癌基因、抑制抑癌基因的表达而参与HCC的发生。整合的HBVDNA序列x