索拉非尼治疗肝细胞癌机制的研究进展.pdf

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1、现代肿瘤医学２０１４年９月第２２卷第９期ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｓｅｐ２０１４，ＶＯＬ２２，ＮＯ０９·２２１３·索拉非尼治疗肝细胞癌机制的研究进展姚方一，林原，唐泽耀ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａＹａｏＦａｎｇｙｉ，ＬｉｎＹｕａｎ，ＴａｎｇＺｅｙａｏＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＬｉａｏｎｉｎｇＤａｌｉａｎ１１６０４４，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｏｒ

2、ａｆｅｎｉｂ（Ｎｅｘａｖａｒ）ｉｓｔｈｅｏｎｌｙｏｒａｌｍｕｌｔｉ－ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｅｎａｐｐｒｏｖｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ）．Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ＇ｓａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｅｎｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｃｏｎｃｅｒｎｅｄ．ＳｏｒａｆｅｎｉｂｃａｎｎｏｔｏｎｌｙａｃｔｏｎｔｈｅＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ

3、ｐａｔｈｗａｙ，ｓｈｐ１／ＳＴＡＴ３ｐａｔｈｗａｙ，Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎｐａｔｈｗａｙａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｐａｔｈｗａｙ，ｂｕｔａｌｓｏａｆｆｅｃｔｔｈｅｇｅｎｅｓａｎｄｅｎｚｙｍｅｓ，ｔｈｅｎｉｎｈｉｂｉｔｓｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＣＣ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｓｏｒａｆｅｎｉｂ；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌ

4、ｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ；ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；ｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＥＺＨ２；ＳＴＡＴ３ＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１４，２２（０９）：２２１３－２２１６【指示性摘要】索拉非尼（多吉美，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）是唯一被批准用于治疗晚期原发性肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的口服多激酶抑制剂。随着索拉非尼临床应用的发展，其抗癌机制被越来越多的人关注。索拉非尼不仅能作用于ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路、ｓｈｐ１／ＳＴＡＴ３相关通路、Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ通路和内质网

5、途径，还能影响相关基因和酶类，从而达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成的作用。本文就近年来索拉非尼治疗ＨＣＣ机制的研究进展作一综述。【关键词】索拉非尼；肝细胞癌；细胞凋亡；未折叠蛋白反应；组蛋白甲基化转移酶；信号转导与转录激活因子３【中图分类号】Ｒ７３５．７【文献标识码】ＡＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１４．０９．６６【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１４）０９－２２１３－０４肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是最常见的肝尽管近年来国际上不乏对索拉非尼的研

6、究，但其治疗机脏肿瘤，同时也是全世界范围内引起人类死亡的重要原因之制仍不明朗。考虑到索拉非尼可能存在意想不到的靶向作一。由于ＨＣＣ细胞具有快速增殖并对放化疗不敏感，目前用目标，所以要准确理解其作用机制，并最大限度地发挥其手术切除仍是首选方法。然而，该病起病隐匿、早期诊断率疗效，减少不良反应。在此，本文拟对近年来索拉非尼治疗低，导致多数病人失去了外科干预的最佳时机，且ＨＣＣ术后ＨＣＣ机制的研究进展作一综述。的高复发率，使ＨＣＣ成为预后较差的恶性肿瘤之一。１抑制血管生成作用索拉非尼（多吉美，ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）是一种口服多激酶抑

7、制剂，ＨＣＣ是需要丰富血液灌注的实体瘤之一，这也是肝动脉被美国食品及药物管理局（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，栓塞化疗应运而生的重要原因。经过体外生物化学以及细ＦＤＡ）和欧洲药品管理局（ＴｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＡｇｅｎｃｙｆｏｒｔｈｅＥｖａｌｕ胞试验，人们发现索拉非尼具有良好的抗血管生成作用，主［１］要是通过作用于血管内皮细胞，抑制血管内皮细胞生长因子ａｔｉｏｎｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＰｒｏｄｕｃｔｓ，ＥＭＥＡ）批准治疗ＨＣＣ。索拉非尼不仅能作用于ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ、ｓｈｐ１／ＳＴＡＴ３、Ｗｎｔ／β－

8、受体－２／－３（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－２／－ｃａｔｅｎｉｎ通路和内质网途径等，还能影响相关基因和酶类，从３，ＶＥＧＦＲ－２／－３）、血小板衍生生长因子受体－β（ｐｌａｔｅｌｅｔ－而达到抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成的作用。ｄｅｒ