卵巢癌化疗耐药机制的研究进展-论文.pdf

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1、河北医药2014年3月第36卷第6期HebeiMedicalJoumal，2014，Vol36MarNo．6doi：10．3969／j．issn．1002—7386．2014．06．O44·综述与讲座·卵巢癌化疗耐药机制的研究进展李少星余华徐春琳【关键词】卵巢肿瘤；抗肿瘤，联合化疗方案；抗药性，肿瘤；机制【中图分类号】R737．31【文献标识码】A【文章编号】1002—7386(2014)06—0901—04卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，由aneegene／P—glycoprot-ein，MDR1／P—gP)M

2、DR1编码的于缺乏特异性临床表现及早期诊断方法，多数患者确蛋白产物P—gP，是ATP依赖性跨膜离子转运泵。当P．诊时已为晚期，病死率居妇科恶性肿瘤首位。化疗作gp与细胞内化疗药物结合后，由ATP供能将药物排出为卵巢癌的主要治疗方法，虽然多数患者初始反应敏细胞，降低细胞内有效药物浓度，导致肿瘤细胞耐药。感，甚至可达到近期缓解，但是由于化疗耐药的产生，铂类等抗肿瘤药物诱导细胞表达MDR1是导致卵巢最终导致治疗失败或死亡，严重影响了卵巢癌患者的癌耐药的主要原因⋯。远期疗效和总体生存率。因此，深入研究卵巢癌的耐2．1．2多药耐药

3、相关蛋白(multidrugresistanceassoci．药机制，寻找有效干预靶点，成为改善化疗效果和解决ativeprotein，MRP)：MRP是ATP依赖性跨膜转运蛋耐药问题的关键。本文就卵巢癌化疗耐药机制的相关白，主要转运负电荷分子，细胞毒药物在细胞内代谢为研究综述如下。负电荷后被MRP转运出细胞。程国钧等研究表明，1卵巢癌化疗耐药的分型化疗疗效不佳者，其肿瘤组织中MRP的阳性表达率高肿瘤耐药性指肿瘤细胞对抗肿瘤药物表现为无反达83．3％，提示MRP与卵巢癌耐药相关。应的状态，是化疗失败的主要因素。2．1．3

4、肺耐药相关蛋白(1ungresistanceassociative1．1原发(固有)性耐药在治疗开始时癌细胞即对protein，LRP)：LRP通过减少化疗药物在细胞核和细化疗药物不敏感，是肿瘤的固有特性。胞质之间的比例及改变细胞质内再分布，介导多药耐1．2继发(获得)性耐药原来对药物敏感的癌细胞药。LRP的耐药机制：①使铂类、烷化剂等以细胞核为群，在反复治疗，与药物屡次接触的过程中产生耐药目标的药物不能进人胞核；②使胞质中的药物进入运性。多数卵巢恶性肿瘤的化疗耐药属于获得性耐药。输囊泡，以胞吐方式排出细胞。Kolfse

5、hofen等研究1．3原药耐药肿瘤细胞对诱导药物产生耐药性而提出，LRP可反映顺铂在体内的活性和临床疗效，间接对其他药物不产生交叉耐药性。预测耐药。1．4多药耐药肿瘤细胞除对一种药物产生耐药外，2．1．4乳腺癌耐药蛋白(Breastcancerresistance还对其他结构迥然不同、作用机制各异的药物产生交protein，BCRP)：BCRP属于ATP结合式转运蛋白超家叉耐药。卵巢癌的化疗耐药常表现为多药耐药。族成员，通过形成同源二聚体或异二聚体的跨膜通道，2卵巢癌化疗耐药的相关机制参与肿瘤多药耐药。过表达BCRP的肿

6、瘤细胞对阿霉卵巢癌化疗耐药是一个多因素、多水平、多基因参素耐药，并与细胞内药物的蓄积量呈正相关4]。与的过程，各机制之间相互交叉、相互影响。其中涉及2．1．5P型铜转运腺苷三磷酸酶(copper．transporting药代动力学、药物作用靶点、DNA损伤修复系统、细胞P—typeadenosetriphosphatase-7B，ATP-7B)：ATP-7B作为铜离子的转运体，调节细胞内铜的代谢。机体耐受凋亡调控、肿瘤微环境、细胞外信号转导通路、微小RNA、肿瘤干细胞及上皮间质转化等。铂类药物的机制与铜离子在细胞内外的转

7、运增加有关。Nakayama等报道，ATP-7B在顺铂耐药细胞中2．1化疗药物的药代动力学异常过表达，同时伴随铜离子和药物转出的增加，提出2．1．1多药耐药基因1／P．糖蛋白(muhidrugresist一ATP-7B可作为化疗耐药的预测因子。2．1．6谷胱甘肽(glutathione，GSH)和谷胱甘肽S一转作者单位：050000石家庄市，河北医科大学第二医院妇产科(李移酶(glutathioneS-transferase，GST)：GST与亲脂性药少星)；河北医科大学第三医院创伤急救中心(余华)通讯作者：徐春琳，05

8、0000河北医科大学第二医院妇产科；物结合后，通过增加其水溶性，促进外排而降低化疗药E—mail：353798250@qq．COrn物的细胞毒作用。细胞内GSH及GST表达水平和活北医药2014年3月第36卷第6期HebeiMedicalJournal，2014，Vol36MarNo．6性升高，不仅使药物失去毒性，而