胶质瘤化疗药物耐药性分子机制的研究进展

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1、-118-中国临床神经外科杂志2010年2月第15卷第2期ChinJClinNeurosurg，February2010，Vol.15，No.2●综述●胶质瘤化疗药物耐药性分子机制的研究进展潘强综述杨学军审校【关键词】胶质瘤；化疗耐药；分子机制【文章编号】1009-153X（2010）02-0118-05【文献标志码】B【中国图书资料分类号】R739.41;R730.53[2]化学治疗是恶性胶质瘤以手术治疗为主的综合自1991年Ostrowski等第一次在生物化学、分治疗方案的重要环节，但对化疗药物的耐药性制约子及基因水平检测脑肿瘤MG

2、MT表达以来，大量体着此类患者预后的进一步改善。本文试图对目前可内外实验结果从不同方面证实MGMT表达与脑肿瘤[3]能导致胶质瘤化疗耐药因素的机制及其新见解，各化疗的耐药性有关。如Hegi等实验证明MGMT相因素间的相互关系进行概述，为克服耐药性提供思对表达量是决定恶性胶质瘤细胞对烷化剂耐受性的66路。因素。MGMT假性底物O-苄基鸟嘌呤（O-Benzy6lguanine，O-BG）可以消耗细胞内MGMT，从而提高1DNA损伤修复相关因素肿瘤细胞对烷化剂的敏感性，进一步提示MGMT表61.1DNA修复酶目前研究较为深入的O-甲基鸟嘌达是

3、烷化剂化疗耐药性的主要因素。6呤-DNA-甲基转移酶（O-methylguanine-DNA尽管大量研究表明，MGMT表达与胶质瘤化疗methyltransferase，MGMT）是一种DNA修复酶。传统耐药密切相关，但有研究发现烷化剂耐药还有其他6[4]烷化剂药物主要是能与DNA链上O鸟嘌呤结合，形机制参与，如凋亡调控异常、错配修复通路异常与成六氧一氮乙基鸟嘌呤，造成肿瘤细胞DNA烷基化耐药相关。且替莫唑胺本身需要在碱性环境中才能损伤，进而再与互补的核苷酸结合形成DNA间交转变成具有其活性的MTIC，而肿瘤局部高代谢造成联，阻断DNA

4、复制，从而杀伤肿瘤细胞。而MGMT的乳酸分泌增多或堆积影响替莫唑胺转化也可能是[5]蛋白在不需任何因子辅助下可以催化DNA分子中造成耐药的因素。6鸟嘌呤O位上的烷基转移至MGMT本身第145位的1.2核苷酸切除修复近来研究发现，核苷酸切除修半胱氨酸残基上，而使鸟嘌呤得以复原，DNA的结构复（nucleotideexcisionrepair，NER）是另一个重要的和功能得以恢复，起到保护细胞免受烷化剂损伤的DNA损伤修复系统，包括ERCC1-6、XPC、XPA。其[1]作用，这是MGMT介导烷化剂耐药的主要机制。值中ERCC1、ERCC2

5、被证实分别与氮芥类及顺铂的耐[6]得一提的是，MGMT只能修复被烷化剂药物烷基化药相关。MGMT只能修复被烷基化的鸟嘌呤，从而的鸟嘌呤，而对已形成交联的DNA并不能修复。抗防止DNA交联的形成。一旦DNA交联形成，则需胶质瘤新药替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物，属于第NER来修复。故MGMT与NER在肿瘤耐药中所起二代烷化剂，不经肝脏代谢，直接在脑胶质瘤组织的的作用是互补的。NER是一个复杂的DNA修复系碱性环境中分解，生成活性物质5-(3-甲基三氮统，目前认为NER的作用过程是：损伤的DNA首先烯-1-)咪唑-4-酰胺[5-（3-methy

6、l-triazen-1-yl）由多蛋白复合物识别；损伤部位的两端引入切割酶；imidazole-4-carboxomide，MTIC]，而不致DNA链的切下损伤的核苷酸片段；以互补链为模板合成一小6交联。但其耐药亦是通过MGMT移除鸟嘌呤O位段核苷酸；封闭两端缺口从而完成DNA修复全过上的烷基导致。程。1.3拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶（topoisomerase，topo）在DNA复制、转录、染色体分离中起重要作用，含doi:10.3969/j.issn.1009-153X.2010.02.021作者单位：300052，天津医科大学总医院神

7、经外科（潘强、杨学军）topoI和topoⅡ两种同工酶。其中topoⅡ在几乎所有基金项目：国家自然科学基金资助项目（30571904、30772228）DNA代谢过程中发挥重要作用,也是许多化疗药物通讯作者：杨学军，Email：ydenny@yahoo.com如依托泊苷等的重要作用靶点。topoⅡ分为α和β两中国临床神经外科杂志2010年2月第15卷第2期ChinJClinNeurosurg，February2010，Vol.15，No.2-119-种亚型，分别定位于染色体的17q和3p。大量研究者认为，MDR相关的化疗耐药性的决定因素

8、不是肿显示：topoⅡα高表达的胶质瘤对化疗敏感，低表达瘤细胞内P-gp表达水平，而是与肿瘤血管内皮细胞[7]则对化疗耐药；topoⅡβ的功能迄今尚不清楚，可能P-gp表达程度有关。如P-gp活性在5例原发