化疗止吐药物的研究进展

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1、化疗止吐药物的研究进展【摘要】化疗药物所致恶心、呕吐不仅使患者产生对化疗的惧怕，影响疗程，更因丢失体液等而严重削弱机体自身的抵抗力，不利于预后，因此有效的止吐对化疗是必不可少的。自多巴胺受体拮抗剂的应用起，化疗止吐药物经历了不断的变革改进，目前广泛应用的5_HT3受体拮抗剂已从最初的昂丹司琼迈向了第二代新药(帕洛诺司琼等)的研发与应用，而阿瑞吡坦的上市更是标志着新一代化疗止吐药物NK_1受体拮抗剂正式进入临床使用。本文就化疗所致恶心、呕吐的机制及相关止吐药物的研究进展作一综述。【关键词】化疗呕吐止吐药化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，

2、也作为一种毒性物质在损伤机体正常的组织细胞，其毒副作用表现多样，尤以消化道反应最为常见，75%以上的化疗病人均会出现不同程度的恶心、呕吐［1］。严重呕吐会致水电解质失衡、营养缺乏，严重削弱机体自身抵抗力，对治疗效果不利。因此，深入研究化疗所致呕吐的机理从而及时、有效地加以预防，不仅能改善病人的生活质量，也可使其化疗顺利进行。本文就化疗所致恶心、呕吐的机制及止吐药物的研究进展作一综述。1概述11化疗药物所致恶心、呕吐的分类按出现的不同时间分急性、迟发性和预期性恶心、呕吐3大类［2］①急性恶心、呕吐是指使用化疗药物后24?h内发生的

3、，通常在用药后5～6?h达高峰，可持续18?h，然后停止呕吐或转为慢性呕吐。该类型恶心、呕吐的程度常常最为严重，主要与药物的不良反应有关。其机制主要与肠嗜铬细胞释放5_HT有关。如控制不当，则会增加迟发性恶心、呕吐发生的风险，并降低止吐药物的疗效。②迟发性恶心、呕吐是指使用化疗药物24?h后出现的，其中40%～50%发生于化疗后24～48?h［3］，由于此类型持续时间较长，对患者的治疗、营养状况及生活质量影响较大，其发生机制具体不明，可能与P物质介导，血脑屏障破坏，胃肠动力破坏及肾上腺激素分泌等多因素有关［4］。③预期性恶心、呕吐

4、则不同于上述两型，其发生与化疗药物无关，而是由精神心理因素主导［5］，是指既往接受过化疗的病人在再次接受化疗前出现的恶心、呕吐症状，由于精神紧张所致的条件反射往往是此类呕吐的主要原因，因此止吐药物也往往未能起效。通过行为调节和系统脱敏使病人减轻心理负担是较好的治疗手段。12化疗药物所致恶心、呕吐的发生机制化疗药物所致恶心、呕吐的机制十分复杂，到目前为止尚未完全研究清楚。在病理解剖学研究方面，一般认为，呕吐中枢位于延髓网状结构的侧面，其直接调节控制呕吐的发生［6］①位于延髓的第四脑室两侧闩上方最后区的催吐化学感受区(Chemore

5、ceptortriggerzone，CTZ)处于血脑屏障之外，易于接受体液化学刺激，传递冲动至呕吐中枢引发呕吐；②前庭、咽部、胃肠道、纵隔和高级皮层中枢的刺激也能兴奋呕吐中枢而产生呕吐。在神经药理学研究方面，神经递质及其受体在产生呕吐反应的神经信号传递中发挥极其重要的作用，是当前研究的重点之一。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂及5_HT、P物质等［6］。研究表明，不同类型、阶段的呕吐反应中发挥主导作用的神经递质及其受体是变化的，而其中多巴胺通过结合多巴胺受体、5_HT通过结合5_HT3受体、P物质通过结合N

6、K_1受体发挥致吐作用，这是和化疗所致恶心、呕吐相关的最重要的3对组合［7］。化疗药物所致恶心、呕吐主要由几方面引起①化疗药物刺激胃肠道粘膜，致黏膜上的嗜铬细胞释放5_HT等神经递质，5_HT与5_HT3受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而致呕吐；②化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ，然后通过多巴胺、组胺、毒蕈碱、5_HT3等一系列受体进而传递至呕吐中枢引发呕吐；③感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，多见于预期性呕吐。2止吐药物的研究进展21多巴胺受体拮抗剂该拮抗剂是较早应用于临床的止吐药物，其代表药

7、物是甲氧氯普胺。此药为多巴胺D2受体拮抗剂，对5_HT3受体亦有轻度抑制作用，其通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作用。同时其提高静息状态胃肠道括约肌的张力增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃_食管反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃排空，从而减少胆汁和胃泌素分泌，起到协同止吐的作用［8］。研究表明，与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应，表现为肌

8、震颤、发音困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。225_HT3受体拮抗剂随着对5_HT及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究，一系列高选择性的5_HT3受体拮抗剂不断问世，并逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药