化疗止吐药物的研究进展论文

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1、化疗止吐药物的研究进展论文【摘要】化疗药物所致恶心、呕吐不仅使患者产生对化疗的惧怕，影响疗程，更因丢失体液等而严重削弱机体自身的抵抗力，不利于预后，因此有效的止吐对化疗是必不可少的。自多巴胺受体拮抗剂的应用起，化疗止吐药物经历了不断的变革改进，目前广泛应用的5_HT3受体拮抗剂已从最初的昂丹司琼迈向了第二代新药(帕洛诺司琼等)的研发与应用，而阿瑞吡坦的上市更是标志着新一代化疗止吐药物NK_1受体拮抗剂正式进入临床使用。本文就化疗所致恶心、呕吐的机制及相关止吐药物的研究进展作一综述。【关键词】化疗呕吐止吐药化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时.freeloreceptortriggerzone，C

2、TZ)处于血脑屏障之外，易于接受体液化学刺激，传递冲动至呕吐中枢引发呕吐；②前庭、咽部、胃肠道、纵隔和高级皮层中枢的刺激也能兴奋呕吐中枢而产生呕吐。在神经药理学研究方面，神经递质及其受体在产生呕吐反应的神经信号传递中发挥极其重要的作用，是当前研究的重点之一。导致呕吐的神经递质主要有多巴胺、组胺、乙酰胆碱、阿片制剂及5_HT、P物质等［6］。研究表明，不同类型、阶段的呕吐反应中发挥主导作用的神经递质及其受体是变化的，而其中多巴胺通过结合多巴胺受体、5_HT通过结合5_HT3受体、P物质通过结合NK_1受体发挥致吐作用，这是和化疗所致恶心、呕吐相关的最重要的3对组合［7］。化疗药物所致恶心、

3、呕吐主要由几方面引起①化疗药物刺激胃肠道粘膜，致黏膜上的嗜铬细胞释放5_HT等神经递质，5_HT与5_HT3受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而致呕吐；②化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ，然后通过多巴胺、组胺、毒蕈碱、5_HT3等一系列受体进而传递至呕吐中枢引发呕吐；③感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐，多见于预期性呕吐。2止吐药物的研究进展21多巴胺受体拮抗剂该拮抗剂是较早应用于临床的止吐药物，其代表药物是甲氧氯普胺。此药为多巴胺D2受体拮抗剂，对5_HT3受体亦有轻度抑制作用，其通过作用于延髓CTZ中的多巴胺受体，提高CTZ的感受阈值而发挥中枢性止吐作

4、用。同时其提高静息状态胃肠道括约肌的张力增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃_食管反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃排空，从而减少胆汁和胃泌素分泌，起到协同止吐的作用［8］。研究表明，与糖皮质激素联用，可增加疗效并减轻毒副作用。但长期反复或大剂量使用因阻断多巴胺受体，使胆碱能受体相对亢进而发生神经中枢抑制或锥体外系反应，表现为肌震颤、发音困难、共济失调等。因此，多巴胺受体拮抗剂的临床应用受到限制。225_HT3受体拮抗剂随着对5_HT及其受体在化疗药物所致恶心、呕吐机制作用中的深入研究，一系列高选择性的5_HT3受体拮抗剂不断问世，并

5、逐渐成为目前临床上化疗止吐的主要用药。体内90%的5_HT存在于胃肠道的嗜铬细胞中，而5_HT3受体则广泛存在于外周交感与副交感节后的神经元和肠神经系统的感觉神经元中，在中枢神经系统中又高度集中于延髓第四脑室两侧闩上方的最后区和孤束核的迷走神经传入纤维末梢。5_HT与其受体结合后将信号传入呕吐中枢和CTZ引起呕吐。所以，5_HT3受体拮抗剂对胃肠嗜铬细胞释放5_HT所致的急性呕吐具有强有效的止吐作用。但迟发性呕吐由于存在其他机制，止吐效果则不十分确切。此外，多项大规模临床研究还表明［9］，通过和糖皮质激素(地塞米松)联用，可显著提高5_HT3受体拮抗剂预防急性呕吐的疗效。目前，该联用方案

6、已被多个国家和地区收录为急性化疗药物所致恶心、呕吐的标准治疗方案［10～12］。目前已上市的5_HT3受体拮抗剂较具代表性的主要有?①昂丹司琼。为首个上市的高选择性5_HT3受体拮抗剂，其拮抗外周和中枢神经元的5_HT3受体，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5_HT与5_HT3受体的结合，从而抑制迷走传入神经兴奋的产生与传导，起到止吐作用。由于该药具有高效选择性，所以没有锥体外系反应、神经抑制症状等副作用的产生。②格拉司琼。这是一类具有高选择性、高效性、作用时间持久的5_HT3受体拮抗剂。受体结合试验表明［13］，格拉司琼不与多巴胺受体D2结合，故不引起锥体外系反应。与昂丹司琼相比，格拉司琼表现

7、为线性剂量效应曲线，药效比昂丹司琼强5～11倍。由于格拉司琼作用持久，具有分布广、快速消除的药动学特性，能以单剂量有效地预防化疗引起的恶心、呕吐。③托烷司琼。通过双重阻断效应发挥止吐作用，其既阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5_HT3受体兴奋，且直接影响中枢神经系统内5_HT3受体传递的迷走神经传入后的作用。口服托烷司琼优于皮下注射，提示它可直接在肠道起作用，也可由肠道吸收后通过血循环产生作用。此外，其止吐作用除了5_HT3受体机