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1、卵巢癌铂类药物化疗耐药机制研究进展【关键词】卵巢癌铂类药物化疗耐药性化学药物治疗是治疗妇科恶性肿瘤特别是卵巢癌的重要手段之一。自上世纪80年代初铂类抗癌药问世以来,卵巢癌的疗效,尤其是近期效果,有较明显的改观。上皮性III期卵巢癌,手术+铂类药物化疗,中位生存期从12～18个月提高到24个月［1］。目前,常采用的化疗方案有CAP、CBP、TP、TTP及VBP等,均包含铂类药。但这些方案治疗后达临床缓解者,复发率仍高达50%以上。在卵巢癌的化疗中铂类化合物(如顺铂及卡铂)是诸多药物中最有效的,近来的研究表明铂类药物的细胞毒作用是通过形成了铂-DNA络合物,导致DNA致命的损伤,诱导细胞
2、凋亡(apoptosis)而发挥作用。但是肿瘤的耐药性又始终是影响化疗效果的最大障碍,且对于耐药问题的研究目前多局限于对卵巢癌细胞系方面,而在临床方面的研究却并不多见,综合各家观点,卵巢癌对铂类药物耐药性产生的机制可能和以下因素有关。１相关染色体变化Takano等［2］用比较基因组杂交技术筛选顺铂耐药细胞系中异常染色体区,发现染色体6q21～25区复制水平升高,而7q21～36区和10q12～15区复制水平降低。同时研究28例原发性上皮性卵巢癌患者,发现在耐药组患者中广泛存在1q21～22、13q12～14区功能增强。故认为这些区域的基因变化可能是潜在耐药性标志。２相关基因变化Sak
3、amoto等［3］应用cDNA微阵列对卵巢癌顺铂敏感株KF和耐药株KFr、KFrP200进行研究,发现谷氨酰转肽酶π的mRNA表达随顺铂耐药性的升高而升高。在对顺铂3倍耐药的KFr中与DNA修复有关的基因XRCC5、XRCC6、ERCC5、hMLH1等过表达,在对顺铂30倍耐药的KFrP200中凋亡抑制基因胰岛素样受体Ⅰ(IGFRⅠ)、IGFRⅡ均过表达,而凋亡诱导因子caspase3、Bak表达受抑制。酵母菌中含有一种富含丝氨酸精氨酸蛋白特异性激酶1(Serine/arginine2richprotein2specifickinasefrombuddingyeast,SKY1
4、),Schenk等［4］发现该激酶的功能受到破坏后可导致细胞对顺铂耐药。而将SKY1的同系物人富含丝氨酸精氨酸蛋白特异性激酶(Serine/arginine2richprotein2specifickinase,SRPK1)表达于SKY1缺失突变的酵母菌中其仍具有对顺铂的敏感性,因此提示SRPK1是一种顺铂敏感性基因。而在人卵巢癌A2780细胞中应用SRPK1的反义脱氧寡核苷酸链阻止SRPK1翻译起始区,可导致SRPK1表达下调,并使其对顺铂的耐药性提高4。这表明SRPK1基因与顺铂诱导的细胞死亡有关,可作为研究临床耐药的重要方面。Pan等［5］在顺铂敏感株A2780和耐药株C30中
5、分别应用ISIS、10582(一种c2jun反义脱氧寡核苷酸),在C30中观察到c2junmRNA的表达水平下降,且γ2谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA的表达也下调,细胞内谷胱甘肽水平下降,但在A2780中未见到γ2谷氨酰半胱氨酸合成酶mRNA下降。用四氮唑蓝比色法显示C30中的顺铂50%抑制浓度(IC50)在应用c2jun反义链后由18.2mmol/L降至3.7mmol/L。而A2780暂时转染c2jun表达载体后c2jun的蛋白含量升高9.2倍,谷胱甘肽浓度升高10.7倍,顺铂的IC50升高2倍。故由此推论转录因子c2jun表达的调节对耐药起作用。Sellar
6、等［6］发现同源框基因BARX2在顺铂敏感株中的表达高于耐药株,在顺铂治疗后又复发的患者中该基因表达下调。而转染BARX2基因可使顺铂耐药株对顺铂敏感性明显增加。由此可见,该基因在决定细胞对顺铂毒性的敏感性方面有一定作用。３凋亡相关因子IAP家族是新发现的一组凋亡蛋白抑制因子,通过抑制caspase发挥蛋白水解酶作用而阻止细胞凋亡,家族成员主要包括:NIAP、XIAP、HIAP21、HIAP22和survivin。Li等［7］应用顺铂敏感株OV2008、A2780S和耐药株C13、A2780CP研究发现,XIAP和HIAP22在卵巢癌增生细胞中呈高表达,但在凋亡细胞中无表达。顺铂可持
7、续降低敏感株内XIAP蛋白表达且诱导凋亡,但在耐药株中顺铂不能改变XIAP和HIAP22的量,也不能诱导凋亡。用腺病毒转染而致的XIAP过表达在敏感株中可以减少顺铂诱导的细胞凋亡。XIAP反义链表达可诱导耐药株和敏感株细胞凋亡,但在后者作用要强。这表明在卵巢癌中XIAP是肿瘤生长控制的重要因素,并且可能是顺铂诱导凋亡的一个调节点。而顺铂下调XIAP的作用可能是化疗敏感性的重要方面。Mansouri等［8］用顺铂敏感细胞株2008和其耐药亚克隆2008C13
