调血脂药教学课件

《调血脂药教学课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、调血脂药Lipidregulators脂蛋白生化基础血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白。脂质：胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷酯(PL)构成的球形颗粒.脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合分类：乳糜微粒(Chylomicron,CM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein,LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein,HDL)

2、脂蛋白生化基础血脂的来源：-外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液-内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常高脂（蛋白）血症表现为：血清TC（总胆固醇>5.7mmol/L）、TG（甘油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。本身无症状；高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。抗高脂血症药物——心血管疾病的预防药物。调血脂药的分类羟甲

3、戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类HMG-CoA还原酶抑制剂胆固醇合成的第一步甲羟戊酸羟甲戊二酰辅酶A胆固醇合成的第二步:内源性胆固醇合成的关键步骤限速酶内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症已是临床上一线的降胆固醇药物胆固醇洛伐他汀（lovastatin）六氢萘环四氢吡喃基2-甲基丁酸酯基13α型78β型

4、SSSSRRR洛伐他汀---发现1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇“墙内开花墙外香”不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀,87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物洛伐他汀--

5、-理化性质洛伐他汀---体内活化羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin应用能降低血液中的总胆固醇含量能降低LDL、VLDL水平提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗也可用于预防冠状动脉粥样硬化普伐他汀（适合与原发性及继发性高胆固醇血症）活性代谢物辛伐他汀（活性比洛伐他汀强1倍）甲基化衍生物发现：美伐他汀洛伐他汀（默克公司）来源：霉菌发酵半合成发展方向：天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良反应。化学结构复杂，异构体多，合成不易开发结构简单

6、、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。R1R2美伐他汀HH（桔青霉菌的次级代谢物）洛伐他汀CH3H（红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发现）辛伐他汀CH3CH3其它HMG-CoA还原酶抑制剂07年排名（06）公司英文名通用名销售额1(1)辉瑞Lipitor立普妥/阿托伐他汀126.752(3)百时美施贵宝赛诺菲-安万特Plavix氯吡格雷/波利维82.553(4)罗氏基因技术MabThera利妥昔单抗/美罗华71.854(2)葛兰素史克Advair/Seretide氟替卡松+沙美特罗69.005(14

7、)罗氏基因技术Avastin贝伐单抗/阿瓦斯汀58.966(8)罗氏基因技术Herceptin曲妥珠单抗/赫赛汀55.877(5)强生安进epoetinalfa阿法依泊汀53.748(9)安进惠氏Enhrel依那西普52.709(6)阿斯利康Nexium埃索美拉唑52.1610(12)诺华Diovan缬沙坦50.12辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物迄今药物史上销售额最大的药物，连续6年荣登畅销药榜首一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和全合成HMG-

8、CoA还原酶抑制剂活性必需：3,5-二羟基羧酸;3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。疏水部位：平面性；苯环、茚环、吲哚、吡啶，喹啉改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基α位烷基取代，以甲基活性最好HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系可以是甲基或者羟基不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销