全身用药的毒性研究课件

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1、全身用药的毒性研究全身用药是指药物经过不同给药途径吸收入血后所引起的全身各组织和器官的毒性反应。全身用药的毒性研究急性毒性研究长期毒性研究概念指机体(实验动物)一日内一次或多次接触药物产生毒性反应，甚至引起死亡。急性毒性试验目的了解新药急性毒性的强弱以半数致死量LD50为例，化合物的LD50越小毒性越强。相对毒性：指产生毒性所需剂量与产生疗效所需剂量间的比值，比值越大，安全范围就越大。治疗指数和安全系数。治疗指数是指LD50与半数有效量ED50间的比值。至少大于10，才具有进一步作其他新药临床前研究的价值。安全系数是指基本无害剂量LD5与基本有效剂量ED50之间的比值，比值越大越

2、安全。为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。获取新药毒性反应信息在新药临床前急性试验中获得尽可能多的毒理学信息，可为该药物进一步安全性评价和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。急性毒性试验的设计，应根据化合物的结构特点、理化性质、适应证特点和试验目的等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。基本内容实验动物的选择种

3、类：小鼠、大鼠、犬或猴，通常首选啮齿类的大鼠或小鼠，尤其是小鼠。小鼠具有繁殖周期短、产仔多、生长速度快、体型小、饲料消耗少、以及毒理学研究背景资料较多、便于比较温顺易捉、操作方便、实验的准确性和一致性高等优点。大鼠在代谢和毒性反应上与人类较为接近。家兔也可用于急性毒性试验，尤其用于经皮肤接触的毒性试验。但由于家兔的盲肠较长，故不用家兔做经口给药的急性毒性试验。但在下列情况时可以考虑用一种非啮齿类动物，一般选用家犬或猴：大、小鼠的LD50值有明显的差别；已知药物的生物转化形式和速率在啮齿类与非啮齿类之间存在着明显差异时为了得到明确的毒效应表现，在条件许可的情况下可考虑选用其它敏感动

4、物，如鸟类、灵长类健康状况：健康的大、小鼠应为肌肉丰满，被毛富有光泽，紧贴身体，性情活泼，行为活动有力，眼红明亮，对外界刺激反应敏捷，透过尾部皮肤可以清楚地见到血管(未成年鼠尤为明显)。体重与年龄：同一批实验中，动物的年龄、体重应尽可能一致。幼年动物一般较成年动物对毒物敏感，急性毒性试验原则上选用年轻的成年动物，啮齿类动物的年龄一般为7—9周龄，非啮齿类动物起始为6—8月龄。同一批试验中，动物的初始体重变异要求不超过平均体重的±20％。试验前、后(包括实验中死亡的动物)应各称取体重一次，以观察给药后引起的变一般认为在保持正常的食耗及环境条件下，出现体重下降应看作是毒效应的一种表现

5、性别动物性别不同对毒物的敏感性也不同，这与性激素有关，也随药物而异。急性毒性试验中应考虑雌雄动物数目相等，一般不应做单性别动物的LD50剂量与分组预试：找出0及100％接近致死剂量正式试验：小鼠一般分4—6个剂量组，各剂量组距一般为0．65-0．85为宜，每组10只。雌雄分开单独进行，也可雌雄各半来进行试验。试验动物的分组，必须严格遵守随机分组原则，以减少偏差。最好用随机分组表来进行分组。给药途径和给药容积受试物：制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品用两种以上给药途径，其中一种必须推荐临床用药的途径。对溶于水的药物必须测定静脉注射的LD50。主要的给药途径有经口给药，经

6、皮给药，注射给药(肌肉，皮下，皮内，腹腔，静脉)。静脉注射给药推进速度不能太快，一般在10—20秒注射完毕。经口或灌胃给药应在空腹状态下进行，一般给药前禁食12小时左右，这样可以避免胃内容物影响药物的吸收。给药容积，各组动物一般用不同浓度同体积给药。常规给药体积小鼠为0．2-0．4ml／10g，大鼠1-2ml／100g药物的LD50测定应注明给药时间。试验时限与量限急性毒性试验的观察时间取决于症状出现的时间、毒性强弱、致死速度、恢复速率以及药物本身的代谢特征等。我国新药审批办法规定：急性毒性试验必须观察7-14天，但一般不必超过两周试验的限度，口服急性毒性是5g／kg，注射是2g

7、／kg，在此剂量下如无死亡出现，通常可不必做更高的剂量。在实际工作中，对于毒性低的药物可用最大给药浓度和最大给药容量单次或24小时内分次给药，一般使用20只啮齿类动物，连续观察7--14天，如无死亡出现，则该剂量即为药物的最大耐受剂量。观察指标笼边观察一般给药后持续观察30分钟，第1--4小时再观察1次，以后每天观察1次。笼边观察内容包括动物的被毛、眼睛、粘膜、循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统及行为活动等。死亡过程与死亡时间观察死亡过程，有助于探讨中毒的机制或