全身用药的毒性评价ppt培训课件

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1、全身用药的毒性评价杨斌2012.05.05〖新药评价的核心〗↑↑↑安全有效质量可控毒理学药理学药学----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全毒理学局部用药毒性全身用药毒性急性毒性长期毒性特殊毒性目的全身用药毒性概念：指药物经过

2、不同给药途径吸收入血后所引起全身各组织和器官的毒性反应意义：是药物非临床安全评价的最基本内容内容：包括急性毒性评价、长期毒性评价和其他第一节急性毒性评价急性毒性试验（acutetoxicitytest）又称单次给药毒性试验,是研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间（14天）内试验动物所产生的毒性反应(死亡或明显毒性)。一、概述获取新药毒性反应信息：通过观察急性中毒症状，对阐明药物的毒性作用（大小和性质）和了解其毒性靶器官具有重要意义。为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：所获得的信

3、息对长期毒性试验的剂量设置和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，也能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。目的和意义应遵循“具体问题具体分析”的原则二、基本内容动物1.动物合格（要求？）2.至少两种哺乳动物，啮齿和非啮齿类动物各一种3.受试药物为儿童拟用药必要时应采用幼年动物4.雌雄各半，受试药物为拟单一性别药物则需要选用单一性别动物5.动物初始体重不应偏差平均体重超20%（一）实验动物的选择和受试物上下颌只有1对门齿，喜啮咬较坚硬的物体，门齿无根，能终生生长。受试物1.制备工艺

4、稳定，符合临床试验用质量标准规定2.注明受试物名称、来源、批号、含量（规格）、保存条件及配置方法，并附自检报告3.所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。（一）实验动物的选择和受试物剂量通常选择4个以上的剂量，希望其中至少3个剂量组落在10%-90%的死亡范围之内。1.通过文献检索，为已知化学类别的药物确定预期毒性中值2.对于全新结构的药物或中草药复方，可先通过小批量动物的摸索，找出0%及100%估计致死量。（二）给药剂量水平、途径、容量4-5个剂量组，同时设空白和（或）溶媒（辅

5、料）对照组剂距以0.65-0.85为宜小鼠每组10只（雌雄各半），大鼠不应少6-8只限量口服急性毒性是5g/kg,注射是2g/kg（二）给药剂量水平、途径、容量途径给药途径至少包括临床拟用途径和一种能使原型药物较完全进入循环系统的途径口服给药前，为减少吸收差异和大容量给药造成胃急性扩张，小鼠和大鼠至少应停食4-6h，一般要求一夜停食(不停水，12)h，投药后再停食3-4h。（二）给药剂量水平、途径、容量容量各给药途径的容量一般为小鼠0.4—0.5ml／20g(体重)，大鼠lml／l00g(体重)。小

6、鼠口服最大容量不超过0.8ml／20g(体重)，其他途径不超过0.5ml／20g(体重)。大鼠口服最大容量不超过2ml／l00g(体重)，其他途径不超过lml／l00g(体重)。（二）给药剂量水平、途径、容量观察时间给药后几小时内应严密观察动物反应，以后每天上下午各观察一次急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超过两周（三）观察时间及指标观察指标给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观察异常毒性症状包括①行动：不安定、多动、发声；②神经系统反应：举尾、振颤、痉挛、运动失调、姿态异常；③自主神经系

7、统反应：眼球突出、流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼吸；④死亡。（三）观察时间及指标应每日记录体重、毒性反应和死亡情况，濒死动物应单独饲养，死后及时解削进行肉眼观察和病理组织学观察。试验结束存活动物也进行解剖，如有病变进行组织学观察。（四）结果处理和分析评价二、急性毒性试验常用试验方法最大给药量法近似致死计量法固定剂量法半数致死量法上下法累积剂量设计法对于某些低毒的受试物可采用该方法。在合理的最大给药浓度及给药容量的前提下，以允许的最大剂量单次给药或24小时内多次给药(剂量一般不超过5g/k

8、g体重)，观察动物出现的反应。一般使用10-20只动物，连续观察14天。结果判断：1）无死亡。MLD>限度剂量；2）死亡率<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设计。（一）最大给药量试验以小鼠口服为例：动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50大于最大给药量。（一）最大给药量