治疗中枢神经系统退行性疾病药

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1、第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.南京医科大学胡刚中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经

2、元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativestress）等假说受到广泛重视。治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,

3、严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。第一节抗帕金森病药PD在欧美国家发病率高达50人/1

4、万人，在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人们去探索有效的治疗手段或研制理想的治疗药物。帕金森病的病因学说多巴胺缺失学说PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine,DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。该学说得到以下事实强有力的支持：(1)左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解震颤麻痹的症状；(2)破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗剂可致震颤麻痹。帕金森病的病因学说乙酰胆碱和多巴胺能系统两个

5、系统之间的平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。帕金森病的病因学说PD患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆碱能受体阻断药治疗PD的合理

6、性，而且也提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。氧化应激--自由基学说最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子（O2-.）,在黑质部位Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。氧化应激--自由基学说治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。药物治疗与疗效评价目前药物治疗并不能完全治愈该病，但若正确使用可显著改

7、善患者的生活质量。根据药理作用机制，将抗PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两类药物合用可增强疗效。两类药物的治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh神经系统功能的平衡状态。一、拟多巴胺药左旋多巴LevodopaLevodopa,L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。疗效以及作用特点L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑