治疗CNS退行性疾病药

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1、第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药1◆帕金森病（Parkinson’sdiseasePD；震颤麻痹症）►阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）►亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）►肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis,ALS）2第1节抗帕金森病药症状：静止震颤、肌肉僵直、运动弛缓、共济失调；流涎、吞咽困难;1/3人知觉、识别、记忆、语言障碍、痴呆等病因：多巴胺学说黑质DA能N元退性行病变中枢纹状体DA减少或缺乏＃资料；图17-1；3◆“世界帕金森病日”(WorldParkinson'sDiseas

2、eDay)PD的發現者—英國內科醫生詹姆斯·帕金森博士的生日4月11日。4研究结果显示：1．尸解，纹状体DA是正常人的5~15%提示：PD的发生与纹状体DA↓有关2．把Ach注入苍白球，见对侧肢体运动加剧；再注入M受体阻断药，症状缓解提示:PD纹状体Ach系统功能亢进，阻断M受体可缓解其症状,抗胆碱药对病人有效5黑质DA能N元变性－“氧化应激”说DAMAO2H2O2超氧阴离子谷胱苷肽消失复合物Ⅰ活性自由基Fe2+破坏DA神经元破坏DNA黑质DA神经元变性6研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2、内

3、因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由苦，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。MPTPMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死且用这种物质复制灵长类动物（猴）的震颤麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，·OH加重震颤麻痹症状MAO-B··7新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏

4、死，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。8帕金森综合征原发性老年性血管硬化脑炎后遗症性Mn2+、Co化学药物中毒性农药抗精神病药症状类似帕金森病9治疗方法【手术】脑起搏器：电极植入大脑特定部位行慢性电刺激毁损术(细胞刀)：苍白球和丘脑腹外侧核脑细胞移植和基因治疗：【药物】↑DA能N功能：↑DA前

5、体物；↓DA降解↓Ch能N功能：中枢抗Ch药10一、拟多巴胺药左旋多巴levodopa(L-DOPA)L-DOPA增效药卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）司立吉兰（Selegiline）托卡朋（tocapone）溴隐亭（bromocriptine）利修来得(lisuride)培高利特（pergolide）罗匹尼罗(ropinirole普拉克索(pramipexole)阿扑吗啡（apomorphine）促DA释放药金刚烷胺(amantadine)受体激动药11左旋多巴≧99％，外周组织DA→恶心、呕吐、BP↑≦1％，中枢纹状体DA抗PD各型PD：

6、（吩噻嗪类除外）起效慢、初期、轻症效好；改善肌强直、运动迟缓；生存期延长、生活质量提高。痴呆、远期效差、药效消失现象（wearing-off）、（合用安托卡朋预防）12体内过程提示：1.用药期间禁用VitB6，其是多巴脱羧酶的辅酶2.禁与吩噻嗪类、利血平合用3.补充蛋氨酸：本药降解需消耗大量的蛋氨酸4.宜与多巴脱羧酶抑制药（卡比多巴等）合用13【不良反应】早期胃肠道：80%，恶心呕吐、溃疡、穿孔，多潘立酮；心血管：30%，直立性BP↓、心动过速、心律失常，普萘洛尔长期运动过多症、症状波动（开-关现象）、精神症状等14（二）L-DOPA增效药卡比多巴苄丝肼司来吉兰托卡朋恩

7、他卡朋▬中枢DA↑外周多巴脱羧酶CNS的MAO-B↓中枢DA降解↑疗效.↓不良反应▬▬中枢、外周COMT中枢DA↑美多巴心宁美外周COMT▬15（三）DA受体激动药溴隐亭、利修来得、培高利特罗匹尼克、普拉克索激动中枢D2-R阿扑吗啡（四）促DA释放药金刚烷胺：促进L-DOPA进入中枢→↑DA合成、释放；↓DA再摄取→增强DA功能16二、抗胆碱药苯海索（benzhexol,安坦artrane）阻断中枢M胆碱受体，↓纹状体Ach能N的作用。抗震颤效果好。治疗PD、减轻或防止吩噻嗪类的帕金森综合症17第二节治疗阿尔茨