治疗CNS退行性疾病药

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1、第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNSNeurodegenerativediseases,suchasParkinsonism,Huntington’sdiseaseandAlzheimer’sdisease,areallassociatedwithprogressivelossofneuronsandtheirfunctions.中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行

2、性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis）和氧化应激（oxidativest

3、ress）等假说受到广泛重视。治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物。帕金森氏病（Parinson’sdisease，PD，震颤麻痹）：常见的严重慢性神经系统疾病,与锥体外系病变有关。临床分三种类型：原发型、动脉硬化老年型和脑炎后遗症型帕金森氏综合征：锥体外系反应：由某些药物（利血平，部分抗精

4、神病药）引起锥体外系的重要神经通路（1）黑质-纹状体通路（DA）；（2）苍白球→大脑皮质运动区、运动前区通路（Ach）；（3）γ-氨基丁酸通路（GABA）；（4）其它：5-HT、甲硫脑啡肽、-内啡肽等。DA神经元主要位于黑质，此处有大量DA神经走向纹状体（尾核和壳核）和中央杏仁核，形成黑质-纹状体束，中枢神经系统的DA约80%集中于该处。正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。临床表现——四组征候群：（2）运

5、动障碍（3）震颤PD主要病变部位在基底神经节，黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）明显变性或减少，甚至完全消失。苍白球和丘脑下部也受损，但较轻。（4）姿势异常（1）肌肉可逆性强直或僵硬目前认为维持锥体外系正常生理功能存在两种调节机制一种以DA神经为主，也包括5-HT神经和GABA神经，对锥体外系起着抑制性作用一种以胆碱神经为主，也包括组胺神经，对锥体外系起兴奋作用PD时，基底节内多巴胺神经元减少，DA含量下降，其抑制功能明显减弱，胆碱神经占优势，引起临床症状。兴奋性递质抑制性递质生理状态下：

6、PD时：DAAch抑制性递质兴奋性递质AchDA药物作用：AchDA治疗PD药物：增强DA功能：左旋多巴；卡比多巴；溴隐亭，培高利特；金刚烷胺；拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品、丙环定按作用机制分为：DA前体药物——左旋多巴DA受体激动药——溴隐亭、倍高利特左旋多巴的增效药：外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶抑制剂——司来吉兰§1拟多巴胺类药影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺Pharmacokinetics左旋多巴（levodopa，L-dopa）PharmacologicaleffectsL-dopa

7、进入脑内转变为DA，补充纹状体内DA储量不足，加强减弱了的DA神经机能。Clinicaluses1.治疗PD。对各型病人均可应用，但对于轻度、中度患者疗效好于严重者。L-dopa口服90%被外周MAO（MAO-A）代谢在肠壁内多巴脱羧酶多巴胺在外周细胞（胞浆）多巴脱羧酶极少量多巴胺治疗作用L-dopa外周不良反应进入中枢L-dopa的体内过程少量进入循环、外周组织高香草酸，苦杏仁酸L-dopa3-氧-甲基多巴多巴胺苦杏仁酸去甲肾上腺素高香草酸多巴脱羧酶多巴胺羟化酶COMT……MAOMAO-B……COMTCOM

8、TCOMT……MAOMAO-A……COMTL-dopa的代谢降解过程不可用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征！Pharmacologicaleffects（cont.)2.治疗肝昏迷肝脏功能受损→苯乙胺、酪胺↑→脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺↑→CNS功能紊乱-肝昏迷L-dopa在中枢转化为NA，对抗伪递质的作用Untowardeffects1、胃肠道反应（DA刺激CTZ）；2、心